Kaum eine andere Krankheit ist so gefürchtet wie die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS): Es kommt zu Muskelschwund, Muskelschwäche und im Verlauf zu Lähmungen. Später ist auch die Muskulatur im Kopf-Hals-Bereich betroffen, wodurch Probleme beim Kauen, Schlucken und Sprechen entstehen. Lebensbegrenzend wird die Schwäche der Atemmuskulatur, die im Verlauf weniger Jahre entstehen kann.

Die meisten Betroffenen erkranken in einem Alter zwischen 60 und 80 Jahren. Genetische Formen manifestieren sich aber schon früher, sodass auch viele jüngere Menschen die Diagnose ALS erhalten. Jüngst machte der 52-jährige, aus Grey's Anatomy bekannte Schauspieler Eric Dane öffentlich, an ALS erkrankt zu sein.

Eine kurative Therapie gab es bislang nicht; mit dem Medikament Riluzol wird im Sinne einer krankheitsmodifizierenden Therapie versucht, das Fortschreiten zu verlangsamen. In erster Linie ist die Behandlung aber symptomatisch, um Beschwerden (z.B. die Sprech- und Schluckstörung, Muskelkrämpfe) zu lindern und Komplikationen vorzubeugen.

Nun zeichnet sich jedoch ein bedeutsamer therapeutischer Fortschritt ab: Erste zielgerichtete Therapien können das Fortschreiten bestimmter genetischer Varianten der ALS deutlich verlangsamen oder sogar zum Stillstand bringen. Der ALS-Experte Prof. Thomas Meyer kommentiert die Entwicklungen: "Das ist eine Forschungssensation, nach all den Jahren und Jahrzehnten mit negativen Studienergebnissen".

Antisense-Oligonukleotide bei genetischer ALS

Es gibt Formen der ALS, die auf bestimmte Genmutationen zurückzuführen sind. Mit Antisense-Oligonukleotiden (ASO) können mutierte Gene stillgelegt werden (sog. gene silencing), die Therapien greifen somit direkt an der Krankheitsursache an. Da ASOs die Blut-Hirn-Schranke nicht passieren können, werden diese Medikamente intrathekal (d. h. in den Liquorraum) injiziert.

Studien: Genetische Therapie kann klinischen Zustand verbessern

SOD-1-ALS

Eine Form der genetisch bedingten ALS ist auf Mutationen im Superoxid-Dismutase-1-Gen (SOD1) zurückzuführen. Das ASO Tofersen bindet an die mRNA des SOD1-Gens und blockiert die Produktion des SOD1-Proteins, das bei Betroffenen die Motoneurone zerstört.

In einer Kohortenstudie [1] wurden in 8 deutschen multidisziplinären ALS-Zentren 16 Betroffene mit SOD1-ALS behandelt. Sie erhielten im Schnitt 11 Monate lang monatlich intrathekal das genetische Medikament Tofersen. Als Biomarker für den Grad der Schädigung und Neurodegeneration wurde die Konzentration der Neurofilament-Leichtkette (NfL) im Liquor beurteilt.

• Bei 58 % der Untersuchten kam es zu einem signifikanten NfL-Rückgang; nur bei einer Person mit heterozygoter D91A-SOD1-Mutation fielen die NfL-Spiegel nicht ab, sondern stiegen.
• Diese Ergebnisse hinsichtlich des Laborparameters NfL korrelierten auch mit den von den Betroffenen selbst angegebenen Beurteilungen ihres klinischen Zustands. 60 % berichteten eine eindeutige Verbesserung der Zielsymptome.

FUS-ALS

Ein weiteres Risikogen für die ALS ist das FUS-Gen, das bei der DNA-Reparatur und dem RNA-Metabolismus beteiligt ist. Diese Mutationen gehen mit einer besonders aggressiven Erkrankungsform einher: Sie führen zu einer "Gain-of-Function"-Toxizität.

In einer aktuellen Fallserie wurde das ASO Jacifusen untersucht [2]. Das Medikament Jacifusen legt das mutante FUS-Gen still. Die 12 Patientinnen und Patienten (median 26 Jahre alt, 58 % weiblich) erhielten das Medikament über einen Zeitraum von 2,8 bis 33,9 Monaten. Als Surrogatmarker für die ALS-Progression wurde auch hier die NfL-Konzentration im Liquor beurteilt:

• Bei der NfL-Konzentration im Liquor kam es zu einer Senkung von bis zu 82,8 %.
• Vor allem Personen mit geringer Symptomlast bei Studieneinschluss schienen auch klinisch zu profitieren: Ein Patient war zu Studienbeginn asymptomatisch und blieb es über 3 Jahre, bei einer 16-jährigen Patientin wurde sogar eine objektive funktionelle Erholung dokumentiert.

"Damit stellt sich die Frage nach dem richtigen Zeitpunkt für den Therapiebeginn. Möglicherweise sind wir umso erfolgreicher, je früher wir beginnen", so Meyer.

Ganz neu: Ein Antikörper gegen SOD1-Proteine bei SOD1-ALS und sporadischer ALS

Die Ablagerung von veränderten ("fehlgefalteten") SOD1-Proteinen in motorischen Nervenzellen ist ein zentrales Merkmal der ALS. Sie kommt vor allem bei Personen mit Mutation auf dem SOD1-Gen vor. Sie kann aber auch bei einer sporadischen, nicht genetisch bedingten ALS auftreten. Seit geraumer Zeit steht ein monoklonaler Antikörper (AP-101) zur Verfügung, der auf fehlgefaltete SOD1-Proteine abzielt und sie "abräumt".

Aktuell wurden erste Ergebnisse einer Phase-2-Studie bekannt gegeben [3]. Untersucht wurde AP-101 bei 52 Patientinnen und Patienten mit sporadischer ALS und bei 21 mit SOD1-ALS. Demnach erfüllte das Medikament alle Sicherheitsendpunkte.

In der Meldung des Herstellers heißt es darüber hinaus, dass nach 12-monatiger Behandlung bedeutsame Veränderungen bei klinischen Ergebnisparametern in Bezug auf Überleben und nicht invasive Beatmung sowie eine Stabilisierung der klinischen Krankheitsstadien und der Neurofilament-Biomarker beobachtet wurde. Die Vollpublikation der Studie steht noch aus.

"Vorteile von Antikörpern sind, dass sie als einfache Infusion gegeben werden können und nicht in den Nervenwasserraum injiziert werden müssen", erklärt Prof. Meyer. Von besonderer Bedeutung ist für den Experten jedoch, dass damit womöglich ein "proof of principle" gelungen ist. Das heißt, wenn gezeigt werden konnte, dass die Abräumung eines pathogenen Proteins auch dann erfolgreich ist, wenn keine Genmutation vorliegt.

"Die Ergebnisse dieser Studie müssen noch in einer größeren Phase-3-Studie überprüft und reproduziert werden, die wir mit Spannung erwarten."

Wie sind diese therapeutischen Entwicklungen zu bewerten?

"Insgesamt sind all diese Therapieergebnisse aus wissenschaftlicher Sicht und auch für uns Ärztinnen und Ärzte extrem beeindruckend. Wir haben Betroffene mit einer genetischen ALS gesehen, die mit der Therapie eine deutliche Verbesserung von Symptomen erfahren haben", erläutert Prof. Meyer, der die ALS-Ambulanz der Charité leitet. Die Ambulanz verfügt über sehr umfangreiche Erfahrung mit der ASO-Therapie.

Hinter diesen Therapieerfolgen stehe eine weitere, über die ALS hinausgehende wichtige Erkenntnis: "Wir haben gesehen, dass die funktionellen Einschränkungen reversibel waren. Das bedeutet, dass der Funktionsverlust höher war und hingegen weniger unumkehrbarer Strukturverlust durch beschädigte Nervenfasern stattgefunden hatte. Das ist etwas, das Zuversicht gibt, und zwar für alle neurodegenerativen Erkrankungen. Kurz: Es scheint deutlich mehr an Funktion rettbar zu sein, als wir bislang allgemein angenommen haben."

Neue biologische ALS-Klassifikation erlaubt verbesserte Studiendesigns

Damit weitere zielgerichtete Therapien entwickelt und valide klinisch geprüft werden können, haben deutsche Expert*innen die ALS nach biologischen Kriterien systematisiert und klassifiziert. Diese Klassifikation wurde international publiziert [4] und sei, so Meyer, als das neue "Betriebssystem der ALS-Forschung" zu verstehen. Anhand dessen könnten zielgerichtete Therapien entwickelt und auch zukünftige Studiendesigns passgenauer zugeschnitten werden.

"Die Erkrankung umfasst zahlreiche Subtypen, weshalb es nicht zielführend ist, eine Therapie an ‚der ALS‘ zu testen. Stattdessen ist eine differenzierte Betrachtung vielversprechend, denn oft ist es so, dass ein Medikament bei der einen Erkrankungsform wirkt, bei einer anderen aber nicht." Angesichts all dieser aktuellen Meilensteine und Forschungserfolge ist der Wissenschaftler optimistisch, dass ALS in Zukunft heilbar ist und dieses Ziel am Horizont erkennbar wird.

Quelle: Deutsche Gesellschaft für Neurologie