Hypophosphatasie ist eine systemische, lebenslange Störung, die sowohl die Knochenqualität als auch die Funktion der Zähne betrifft. Bei der Erkrankung sind aber auch andere Organsysteme gestört, wie Muskulatur, Verdauungstrakt und Nieren. 

Symptome

Die Symptome der Hypophosphatasie sind äußerst vielfältig und variieren stark im Verlauf, was auch die Diagnosestellung erschwert. Sie lassen sich in die folgenden Hauptkategorien einteilen: 

• Knochenschwäche und -deformitäten: Betroffene zeigen häufig Knochenschmerzen, Knochenödeme, Ermüdungsbrüche, erhöhte Knochenbrüchigkeit und rezidivierende Frakturen, die auch bei kleinem Trauma auftreten können. Im Säuglings- und Kindesalter kann es zu schwerwiegenden Formen kommen inklusive Rachitis, Ateminsuffizienz, eingeschränkter Mobilität, Hyperkalzämie, Knochenmissbildungen und Frakturen. 
• Dentalprobleme: Sichtbare Manifestationen sind Mineralisationsstörungen der Zahnsubstanz, häufig auch frühzeitiger Verlust der Milchzähne, aber auch der bleibenden Zähne. Die zahnärztliche Begleitung ist daher ein wichtiger Punkt. 
• Muskel- und neurologische Beschwerden: Abhängig vom Erkrankungsalter können Muskelhypotonie, Muskelschwäche, Krampfanfälle (insbesondere bei neonataler Form) und neurologische Symptome auftreten. 
• Weitere nicht spezifische Symptome: Dazu zählen chronische Schmerzen, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Probleme mit dem Verdauungssystem und neurokognitive Beeinträchtigungen wie Konzentrationsstörungen oder „Brain Fog“. Solche unspezifischen Symptome erschweren die frühzeitige Diagnose, insbesondere bei Erwachsenen.

Diagnose

Die Diagnosestellung bei Hypophosphatasie basiert auf einem Zusammenspiel verschiedener Parameter: 

• Laboruntersuchungen: Der charakteristischste Befund ist eine stark erniedrigte alkalische Phosphatase (ALP) im Serum. Zudem zeigen sich erhöhte Konzentrationen von TNSALP-Substraten wie Pyrophosphat (PPi), Pyridoxal-5- phosphat (PLP), einem biologisch aktiven Vitamin-B6-Vorläufer, und Phosphoethanolamin (PEA) im Blut oder Urin. Die Kombination von niedriger ALP und erhöhten Substraten ist hinweisend für die Diagnose. 
• Genetische Analyse: Nachweis von Varianten im ALPL-Gen ist der sichere Nachweis für die Erkrankung und hilft, familiäre Veranlagung zu erkennen. 
• Klinische Beurteilung: Zusätzlich zu den Laborwerten ist die Beurteilung der klinischen Symptome, insbesondere der Knochen- und Zahnsymptomatik, essenziell. Die Differenzialdiagnose umfasst andere Knochenkrankheiten wie Osteoporose, Rachitis oder metabolische Knochenerkrankungen, aber auch rheumatoide Arthritis, Fibromyalgie und andere. Da viele Menschen genetisch mutierte ALPL-Varianten tragen, ohne manifeste Symptome zu zeigen, ist die Diagnose oft eine Herausforderung. Es ist daher wichtig, biochemische und genetische Tests in einem umfassenden klinischen Kontext zu interpretieren.

Therapie

Neben der multimodalen Therapie mit Schmerzmitteln, Physiotherapie, Ernährungsberatung, Nahrungsergänzungsmitteln, zahnärztlichen Maßnahmen, physikalischer Therapie gibt es derzeit eine spezifische medikamentöse Therapie, die sich insbesondere für schwere Formen der klassischen, lebensbedrohlichen neonatalen und pädiatrischen Hypophosphatasie, aber auch für „pediatric onset“-Patient*innen, die das Erwachsenenalter erreicht haben, bewährt hat: die Ersatztherapie mit rekombinantem Enzym (Asfotase alfa). Dieses ist das erste zugelassene Medikament, das die zugrunde liegende Enzymdefizienz behebt, die Mineralisation fördert und die Knochenheilung verbessert. 

In klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass die Enzymersatztherapie 

• Die Knochenmineralisation verbessert,
• Frakturen reduziert,
• Das Wachstum und die motorische Entwicklung bei Kindern fördert,
• Die muskuläre Leistung und die Lebensqualität verbessert und
• In Erwachsenen die Knochenqualität verbessert und zur Frakturheilung beiträgt.

Für Erwachsene mit milderen oder atypischen Formen besteht die Behandlung vor allem aus symptomorientierter Therapie sowie physiotherapeutischen Maßnahmen. Bislang sind jedoch keine spezifischen Medikamente zugelassen, die alle Symptome und deren komplexe Ausprägung beeinflussen. Die Diagnose der Hypophosphatasie hat somit einen relevanten Einfluss auf die Behandlung, da eine frühzeitige Identifikation eine individualisierte und gezielte Therapie sowie präventive Maßnahmen ermöglicht. Zudem ermöglicht die genetische Kenntnis der Mutation eine Familienberatung zur Früherkennung bei Verwandten. 

Unterschiede im Krankheitsverlauf: Kinder vs. Erwachsene 

Die Hypophosphatasie im Kindesalter, insbesondere in der neonatalen und frühkindlichen Form, stellt eine schwerwiegende, oft lebensbedrohliche Erkrankung dar, die durch häufig ausgeprägte Knochenfehlbildungen/-frakturen, erhebliche Wachstumsstörungen, respiratorische Probleme und zumeist frühe Todesfälle gekennzeichnet ist. In den letzten Jahren haben therapeutische Fortschritte die Überlebenschancen deutlich verbessert. Im Unterschied dazu zeigt sich die adulte Form der Hypophosphatasie häufig milder und mit weniger spezifischen Zeichen. Viele Erwachsene berichten über chronische Muskelschmerzen- und schwäche, Erschöpfung, wiederholte Frakturen, Stressfrakturen und Zahnprobleme, ohne einen Krankheitsnachweis in der Kindheit zu haben. Diese nicht spezifischen und oft missinterpretierten Symptome führen zu Diagnoseverzögerungen, verschlechtern die Prognose und beeinträchtigen die Lebensqualität erheblich. 

Fazit 

Sehr schwere, kindliche Hypophosphatasie ist eine seltene (1:100.000 bis 1:300.000), mildere adulte Hypophosphatasie ist eine deutlich weniger seltene (1:508 bis 1:2.430), lebenslange multisystemische Erkrankung, deren Verstehen durch moderne biochemische und genetische Diagnostik entscheidend ist. Fortschritte in der Behandlung, insbesondere die enzymersatzbasierte Therapie, haben die Prognose für schwere Formen erheblich verbessert. Für Betroffene bedeutet die korrekte Diagnose heute nicht nur eine Erklärung ihrer Symptome, sondern auch einen Weg zu spezifischer Behandlung, Vorsorge und verbesserter Lebensqualität. Die Unterscheidung zwischen den manifesten und subklinischen Formen sowie die enge Zusammenarbeit verschiedener Fachdisziplinen sind dabei essenziell.

Quelle: Pressekonferenz der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie/30.11.2025