Einer der zentralen Risikofaktoren zur Entwicklung kardiovaskulärer Erkrankungen sind Hyper- und Dyslipidämien. Zahlreiche Studien belegen den starken Zusammenhang zwischen Veränderungen des Plasma-Lipidprofils und dem kardiovaskulären Risiko. Fettstoffwechselstörungen sind dabei nicht einheitlich definiert, da teilweise die transportierten Blutfette, einzelne Lipoproteinfraktionen oder eine Kombination aus Blutfetten und Lipoproteinen zur klinischen Diagnostik herangezogen werden. Hyperlipidämien umfassen dabei vor allem die Hypercholesterinämie (Cholesterin > 200 mg/dl bzw. 5,2 mmol/l), die Hypertriglyzeridämie (erhöhte Triglyzeride > 150 mg/dl bzw. 1,7 mmol/l) und die kombinierte Hyperlipidämie (erhöhtes Cholesterin und erhöhte Triglyzeride). Veränderte Lipoproteine beschreiben die Hyperlipoproteinämie (meist erhöhtes LDL), die Hypolipoproteinämie (meist erniedrigtes HDL) und die Dyslipoproteinämie (gesundheitliche bedeutsame hohe LDL und niedrige HDL-Werte). Die Hyperlipidämie gilt als ein Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer Arteriosklerose. Insbesondere eine Erhöhung des LDL ist mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, besonders der koronaren Herzkrankheit (KHK) und des Schlaganfalls, verbunden [1].

Fettstoffwechselstörungen als Risikofaktor für HK-Erkrankungen

Cholesterinreiches LDL und andere Apolipoprotein-B-haltige (apoB) Lipoproteine, einschließlich der VLDL (very low density lipoproteine), der IDL (intermediate density lipoproteine) und der m[Lp(a)] (Lipoprotein(a)) haben direkten Einfluss auf die Entwicklung der Arteriosklerose und deren kardiovaskuläre Folgen. Dies liegt u. a. daran, dass erhöhte Konzentrationen dieser Lipidfraktionen im Blut zu funktionellen Veränderungen der endothelialen Barrierefunktion führen. Lipide verkehren frei zwischen dem Gefäßlumen und der Gefäßwand. Das bedeutet, dass LDL und andere apoB-haltige Lipoproteine besonders an der für die Plaquebildung prädestinierten Stellen in die arterielle Intima ein- und wieder austreten. Dabei kommt es auch zu einer Retention und damit Akkumulation von cholesterinreichen Lipoproteinen innerhalb der Intima. Je höher die LDL-C-Konzentrationen, desto höher die Wahrscheinlichkeit für eine Retention, womit die Basis für die Entwicklung eines arteriosklerotischen Plaques gelegt wird [2].

Im Endothel werden in der Folge enzymatische Systeme aktiviert, die eine Überproduktion von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS, reactive oxygen species) induzieren. Die erhöhte oxidative Belastung wirkt ihrerseits proatherogen und induziert die proinflammatorischen Signale. Das aktivierte Endothel beginnt, inflammatorische Zytokine und Chemokine zu produzieren sowie Adhäsionsmoleküle zu exprimieren, wodurch Leukozyten an die arterielle Gefäßwand adhärieren. Diese transmigrieren je nach Aktivierungsgrad und infiltrieren in der Folge das Endothel. Die dadurch weiter verstärkte ROS-Produktion hemmt die Produktion und Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO), wodurch die endotheliale Dysfunktion weiter verstärkt wird [3].

Inflammatorische Prozesse interagieren mit Fettstoffwechselstörungen

Eine besondere Rolle bei der Leukozyteninfiltration kommt einwandernden Monozyten zu, die im Gewebe zu Makrophagen differenzieren und sich nach Aufnahme von modifiziertem LDL über Scavenger-Rezeptoren zu Schaumzellen differenzieren [4]. Gleichzeitig trägt das LDL-Cholesterin direkt zu einer Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms bei, einem zytosolischen Multiproteinkomplex des angeborenen Immunsystems, welcher die endotheliale Entzündungsreaktion verstärkt [5]. Durch die vielfältigen lokalen entzündlichen Aktivitäten kommt es zu einer verstärkten systemischen Freisetzung des C-reaktiven Proteins (CRP), Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), Interleukin-6 (IL-6) und IL-1, welchen auch eine kausale Rolle in der Entstehung und Progression der Arteriosklerose zugesprochen wird. Denn umgekehrt können systemische Entzündungsprozesse, die durch Übergewicht, Nikotinabusus, psychischen Stress oder verschiedene Autoimmunerkrankungen begünstigt werden, lokale endotheliale Dysfunktionen begünstigen [6].

Der subklinische Entzündungsprozess steht bidirektional mit dem Lipidstoffwechsel in Verbindung. So kommt es durch Entzündungsaktivitäten zu einem erhöhten Cholesterinrücktransport und damit zur verstärkten Bildung von VLDLs [7]. Gleichzeitig neigt das zirkulierende LDL verstärkt zur Oxidation, was die erhöhten Plasmaspiegel von oxidiertem LDL (oxLDL) bei Patienten mit chronisch-entzündlichen Erkrankungen erklärt [8]. OxLDL hat eine stark atherogene Wirkung, kann Entzündungsprozesse am Endothel fördern und sogar toxisch auf Endothelzellen wirken [9]. Umgekehrt interagieren viele Immunzellen mit verschiedenen Klassen von Lipiden und steuern so deren Differenzierung. Besonders die Entstehung inflammatorischer Leukozyten-Subtypen wird hierbei begünstigt [10].

Immunalterung als Treiber arteriosklerotischer Prozesse

Mit chronischen Entzündungsprozessen gehen progressive Immunalterungsprozesse einher. Besonders die T-Zell-Seneszenz scheint in einem bidirektionalen Zusammenhang mit der Entwicklung einer chronischen niedriggradigen Entzündung zu stehen [11]. Einerseits ist die chronische Entzündung ein Treiber der Immunoseneszenz, indem sie naive Immunzellen stetig inflammatorisch aktiviert. Andererseits stellen seneszente Zelltypen oftmals einen proinflammatorischen Phänotyp dar, der somit eine potente Quelle für die Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen wird [12].

Einen in diesem Kontext bedeutsamen Subtyp der T-Zellen repräsentieren die T-EMRA-Zellen (T-effector memory re-expressing CD45RA). Diese Zellen tragen zu pathologischen Prozessen bei, indem sie Entzündungsprozesse verstärken und eine atypische zytotoxische Aktivität gegenüber körpereigenen Strukturen (wie dem Endothel) zeigen [13]. Entsprechend wurden T-EMRA-Zellen als Prädiktoren für die kardiovaskuläre Mortalität bei älteren Menschen identifiziert, deren Anzahl im Blut mit der Körperfettmasse assoziiert ist [14]. Im Kontext von Fettstoffwechselstörungen gibt es erste Hinweise, dass bereits ein mäßig erhöhtes Plasmacholesterin die menschliche T-Zell-Homöostase stören kann. Die Ausdifferenzierung proinflammatorischer T-Zell-Phänotypen wird angetrieben, wodurch T-zellvermittelte entzündliche Endothelinteraktionen verstärkt werden [15].

Behandlung der Lipidwerte ist ein Schlüssel zur Risikoreduktion

Durch die klaren Zusammenhänge zwischen Fettstoffwechselstörungen und der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität wird bereits deutlich, dass es umgekehrt auch einen kausalen Zusammenhang zwischen einem therapeutisch reduzierten LDL-Wert, einem erhöhten HDL und einer Reduktion des kardiovaskulären Risikoprofils gibt. Wissenschaftlich ist dies unumstritten, so dass die Behandlung erhöhter Lipidwerte auf individuelle Ziele ausgerichtet eine Schlüsselkomponente der Risikomodifikation in der Primär- und Sekundärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen darstellt [1]. Die stetig steigende Prävalenz der Fettstoffwechselstörungen erfordert neben der medikamentösen Therapie den progressiven Einsatz von Lebensstilmaßnahmen. Viele randomisierte kontrollierte Studien und Metaanalysen haben überzeugend belegt, dass regelmäßige körperliche Aktivität sowohl in der Prävention als auch in der Therapie der Hyper- und Dyslipidämie wirksam sind. Dies wird umgekehrt dadurch deutlich, dass ein Mangel an regelmäßiger Bewegung eine Hauptursache für die Entstehung von Fettstoffwechselstörungen und kardiovaskulärer Erkrankungen darstellt [16].

Bewegungstherapie und Sport bei Fettstoffwechselstörungen

Epidemiologische Studien und prospektive Interventionsstudien liefern deutliche Evidenzen, dass körperliche Aktivität (im Sinne von Gesamtaktivität) und auch sportliches Training die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität über eine Verbesserung der Lipidprofile reduzieren kann [17]. Der beste Bezug kann dabei zwischen dem Aktivitätslevel und erhöhten HDL-Werten sowie reduzierten Triglyzeridwerten hergestellt werden. Bezüglich der HDL-Werte zeigte eine Metaanalyse mit 19 eingeschlossenen Studien, dass der HDL2-C-Wert sich durch regelmäßiges Ausdauertraining signifikant erhöhte. Interessant war dabei, dass dieser Effekt auch unabhängig von Veränderungen des Körpergewichts und des BMI auftrat [18]. Bezüglich des Effekts von körperlicher Aktivität auf das LDL und seinen Subfraktionen existieren widersprüchliche Daten. Allerdings gibt es bezüglich der als besonders atherogen eingestuften kleinen LDL-Partikel Hinweise, dass sich diese durch sportliches Training reduzieren [19].

Die Mechanismen dieser Effekte sind vielfältig. Primär ist sicherlich der metabolische Effekt des Sports zu nennen, da durch den erhöhten Energieumsatz aktiver Menschen sowohl der Leistungsumsatz als auch langfristig der Ruheumsatz erhöht ist. Entsprechend kann eine erhöhte Kalorienaufnahme durch Bewegung zumindest teilweise kompensiert werden. Durch den erhöhten Energieumsatz und die adressierten Substratverwertungswege passen sich unterschiedliche Systeme des Körpers der entsprechenden metabolischen Beanspruchung funktionell und strukturell an. So ist die Verringerung der Triglyzerid-Konzentration im Plasma primär auf die Hochregulierung der Aktivität und Menge der Lipoproteinlipase (LPL) in der Skelettmuskulatur zurückzuführen. Vor allem moderate Ausdauerbelastungen nutzen je nach Dauer intramuskuläre Triglyzeride als primäre Energiequelle [20].

Neben Enzymsystemen der Muskulatur werden auch andere Prozesse des Lipidstoffwechsels durch körperliche Aktivität gefördert. So erhöhen sportliche Belastungen die Aktivität der hormonsensitiven Lipasen (HSL) im Fettgewebe und der Muskulatur, wodurch Triglyzeride aus den Geweben effizienter zu freien Fettsäuren umgebaut und mobilisiert werden können. Die Expression von Plasmamembran-Fettsäure-Bindungsproteinen, wie dem FABPPM, steigt durch regelmäßige Aktivität ebenfalls an, wodurch Fettsäuren aus dem Interstitium effizienter in die Muskelzelle gelangen können. Auch die intramuskuläre Kapazität, freie Fettsäuren im Zytosol zu binden und zur β-Oxidation in die Mitochondrien zu transportieren, wird durch regelmäßige Aktivität verbessert [21].

Der Mechanismus der HDL-Erhöhung durch Sport ist erst in Teilen erforscht. Eine Ursache scheint in der durch Sport bedingten Erhöhung der Adinopektinsekretion zu liegen. Adiponektin ist ein Proteinhormon, das vorwiegend von Adipozyten produziert wird und an der Regulation des Glukosespiegels und des Fettsäureabbaus beteiligt ist. Die Adiponektin-Konzentration konnte in mehreren Studien positiv mit dem HDL-C-Spiegel bei Männern und Frauen korreliert werden. Adiponektin könnte also als entzündungshemmendes Adipokin auch metabolisch eine Mediatorrolle zukommen, da ein Einfluss des Adipokins auf die HDL-Synthese in der Leber gezeigt wurde [22]. Weiterhin verringert regelmäßige Aktivität die hepatische Triglyzerid-Sekretion. Da sich gleichzeitig der periphere HDL-Spiegel erhöht, könnten beide Prozesse im Aktivitätskontext in Verbindung stehen [23].

Immunregulierende Effekte des Sports beeinflussen das Lipidprofil

Ein weiterer positiver Effekt des Sports auf Fettstoffwechselstörungen und seine kardiovaskulären Folgen liegt in seiner immunregulierenden Wirkung. Myokine, wie der FGF21 (fibroblast growth factor 21), das FSTL1 (Follistatin-like protein 1), IL-6, IL-8 und IL-15, die durch akute Belastungen zyklisch aus dem Muskel in die Zirkulation sekretiert werden, haben zahlreiche direkte oder indirekte Effekte auf die Gefäßgesundheit. Sie wirken metabolisch regulierend, verbessern die Endothelzellfunktion oder wirken reduzierend auf den Zustand einer chronisch niedriggradigen Entzündung, was sich wiederum positiv auf das Lipidprofil und die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität auswirkt. Besonders IL-6 ist als Myokin systemisch antientzündlich wirksam, da es die Freisetzung von TNF-α reduziert und umgekehrt die Sekretion von antiinflammatorischen Faktoren (wie IL-1ra und IL-10) triggert [6].

Körperliche Aktivität hat darüber hinaus einige weitere, mit dem Lipidprofil assoziierte Effekte auf Entzündungsprozesse. So konnten Studien in Mäusen zeigen, dass sportliches Training die Aktivierung des endothelialen NLRP3-Inflammasoms in den Arterien des Herzens reduzieren kann [24]. Parallel kommt es zu einer erhöhten eNOS-Aktivität, einer gesteigerten Stickstoffmonoxid-Produktion und einem reduzierten oxidativen Stress, wovon die arterielle Compliance profitiert und weniger atherogenes oxLDL gebildet wird. Auch die Immunalterung mit ihrem proinflammatorischen Potenzial kann durch Aktivität positiv beeinflusst werden. So wird besonders die Zusammensetzung der T-Zell-Populationen durch regelmäßige sportliche Aktivitäten hin zu einem naiven Phänotyp moduliert. Der relative Anteil hochdifferenzierter T-EMRA-Zellen an der T-Zell-Population reduziert sich dadurch [25].

Praktische Umsetzung des Sports

Entsprechend der S1-Leitlinie „Vorsorgeuntersuchung im Sport“ sollte eine sportärztliche Vorsorgeuntersuchung im Sinne einer Gesundheitsuntersuchung durchgeführt werden, die zur Erkennung latenter oder bereits vorhandener Krankheiten, die eine Gefährdung darstellen können, dient.

Bisherige Daten weisen darauf hin, dass gezielte sportliche Aktivitäten größere Effekte auf Veränderungen des Lipidprofils haben als eine nicht sportbasierte Erhöhung der Alltagsaktivität. Dennoch kann bereits der aktivere Alltag, der Fußwege und Spaziergänge, Treppensteigen und diverse körperliche Tätigkeiten des täglichen Lebens umfasst, einen Beitrag zur positiven Modifikation der Plasmalipide leisten. Betrachtet man den gezielten Sport, sind größere Effekte zu erwarten, besonders durch regelmäßige moderate und umfangsorientierte Ausdaueraktivitäten. Die aktuelle Datenlage gibt Empfehlungen, sich an möglichst vielen Tagen mindestens 30 Minuten (oder mehr) sportlich zu bewegen. Diese Umfänge können auch reduziert begonnen werden (z. B. kürzere Einheiten von 10 Minuten Dauer) und sich im Laufe der Zeit steigern.

Praktisch können solche Aktivitäten als Walking und Nordic Walking, Joggingläufe oder Radfahrten, durch Schwimmen oder durch die Teilnahme an „Cardio-Kursen“ in Fitnesseinrichtungen erreicht werden [1]. Für solche Trainingseinheiten sind Intensitäten im Grundlagenausdauerbereich, d. h. unterhalb der individuellen anaeroben Schwelle, empfehlenswert.

Faustregel: Patientinnen und Patienten kann man als Faustregel für mäßig intensives aerobes Training mitgeben, dass man auf einem Niveau aktiv ist, welches zwar die Atmung und die Herzfrequenz erhöht, es ihnen aber noch erlaubt, sich zu unterhalten.

Im Bereich der Ausdauertrainings konnten in den letzten Jahren auch zahlreiche gesundheitliche Effekte des High-Intensity Interval Training (HIIT) nachgewiesen werden. Dabei handelt es sich um kurzzeitige intensive Intervalleinheiten, die i. d. R. auf dem Ergometer oder im Laufsport durchgeführt werden. Derzeit ist die Datenlage noch nicht ausreichend, um die langfristigen Effekte dieser Trainingsform auf eine vorliegende Fettstoffwechselstörung zu beurteilen. Gleichwohl zeigt die Studienlage, dass auch HIIT deutliche Effekte auf den Fettstoffwechsel hat. So kann die starke adrenerge Innervation die Sensitivität der HSL im Fettgewebe verbessern, den metabolischen Stress im viszeralen Fett reduzieren und antiinflammatorische Effekte über eine Stimulation von Steroidhormon-Biosynthese-Pathways induzieren [26]. Entsprechend kann ein sog. „polarisiertes Training“, welches eine Kombination aus Grundlagen- und HIIT-Training darstellt, in individueller Gestaltung sicherlich ein effektives Training bei Fettstoffwechselstörungen darstellen.

Die Wirksamkeiten von reinem Krafttraining auf das Lipidprofil sind in der Literatur widersprüchlich. Gleichwohl erachtet man unter dem Fokus der allgemeinen Gesundheitsförderung immer auch ein Kräftigungstraining als sinnvoll, um immer wieder Reize zum Erhalt der Muskelmasse zu setzen und damit funktionell eine gewisse „Alltagsathletik“ aufrechtzuerhalten. Dies kann einer Sarkopenie vorbeugen und die Belastbarkeit des Bewegungsapparats fördern [27]. Hier liegen die Empfehlungen bei 8–15 Wiederholungen pro Übung, die mindestens 2 × pro Woche durchgeführt werden sollten. Dazu gehört jeweils ein 5–10 Minuten umfassendes Aufwärmen mit leichten aeroben Aktivitäten. Jedes Kräftigungstraining sollte darüber hinaus auch technisch vorbereitet werden, damit es korrekt durchgeführt wird.

Liegt die Indikation einer Statintherapie vor, kann diese ohne Probleme mit Aktivitäts- und Sportprogrammen kombiniert werden. Folgen Patientinnen und Patienten längerfristig den Aktivitätsempfehlungen, sind bereits nach einigen Wochen Effekte auf die Blutfette zu erwarten, besonders auf HDL und Triglyzeride. Nicht zuletzt sei zu erwähnen, dass die meisten Patientinnen und Patienten mit Störungen des Fettstoffwechsels multiple Morbiditäten aufweisen, auf die körperliche Aktivität gleichsam Einfluss nimmt. Hier muss man besonders und je nach Indikation die Sporttauglichkeit der Patientinnen und Patienten durch eine sportmedizinische Belastungsuntersuchung abklären.