Colchicum autumnale L., die Herbstzeitlose, ist eine in Mitteleuropa verbreitete Pflanze, die v. a. Tropolonalkaloide wie Colchicin, Demecolcin sowie Colchicosid enthält. Der Hauptwirkstoff Colchicin verhindert die Ausbildung des zellulären Mikrotubuli-Apparates, was mit einer Entzündungshemmung verbunden ist. Trotz hoher Toxizität werden isoliertes Colchicin und Herbstzeitlosen-Extrakte zur Behandlung von Gicht eingesetzt. Weitere Anwendungsgebiete werden derzeit erforscht.

Geschichte

Die Herbstzeitlose zählt zu den ältesten bekannten Rheumamitteln. Hinweise auf eine frühe Anwendung findet man in der Zeit um ca. 1550 vor Christus im Papyrus Ebers. Erwähnt wird hier die Behandlung gegen Gelenkkrankheiten und Gicht im alten Ägypten. Später wurde die Pflanze zusätzlich als drastisches Abführmittel im antiken Griechenland verwendet [1], obwohl zu dieser Zeit bereits ihre Toxizität bekannt war [2]. Im 1. Jahrhundert n. Chr. machte Dioskurides, der bekannteste Pharmakologe seiner Zeit, auf die Giftigkeit der Herbstzeitlosen aufmerksam, welche zum „Würgen und Ersticken“ und schließlich zum Tod führe [1]. Erst im 6. Jahrhundert n. Chr. bestätigte Alexander von Tralles ihre Verwendung bei der Gicht-Therapie [3]. Oft wurden dabei die getrockneten Samen oder auch die frische Knolle verwendet. In den „Besonderen Therapierichtungen“ und v. a. in der Homöopathie ist die Herbstzeitlose eine wichtige Arzneidroge, die im Homöopathischen Arzneibuch mit 3 Monografien vertreten ist [4].

Die für die Wirksamkeit und Toxizität verantwortlichen Alkaloide der Droge wurden 1819 von den französischen Chemikern Pierre-Joseph Pelletier und Joseph Bienaimé Caventou erstmalig isoliert. 1833 gelang dem deutschen Chemiker Philipp Lorenz Geiger, reines Colchicin zu isolieren und zu charakterisieren [5], dessen Struktur erst 1945 M.J.S. Dewar aufklärte [6]. 2010 wurde die Herbstzeitlose zur Giftpflanze des Jahres gekürt.

Name

Die Herbstzeitlose (syn. Butterwecken, Hennegift, Giftblume, Herbstblume, Herbstlilie, Hundsblume, Läuseblume, Mönchskappen, Nackte Jungfer, Ochsenpinsel, Spindelblume, Teufelswurz, Wiesenlilie, Wiesensafran u. a. m.) [7] gehört zur Familie der Colchicaceae. Die Bezeichnung Zeitlose weist auf die „nicht zur angemessenen Zeit“ blühende und fruchtende Pflanze hin [8]. Um den Unterschied zu anderen Arten aus der Familie der Zeitlosengewächse zu betonen, wurde sie „Herbstzeitlose“ genannt, da sie erst im Spätsommer bis Herbst blüht.

Der lateinische Pflanzenname Colchicum autumnale L. verweist mit dem Gattungsnamen Colchicum auf die antike griechische Landschaft Colchis (altgriechisch Κολχίς), wo nach der Mythologie ein Garten mit Heil- und Giftpflanzen, darunter Herbstzeitlosen, zu finden gewesen sein soll [9], das Epitheton autumnale verweist auf die Blütezeit im Herbst. Lokale Bezeichnungen für die Pflanze sind u. a. Hermodaktylos (Finger des Gottes Hermes), Bulbus agrestis, und auch die arabische Heilkunde kannte die Herbstzeitlose als Surugen [1].

Interessanterweise hat die Herbstzeitlose im Englischen den Namen „naked lady“ [10], welche auf die botanische Besonderheit hindeutet, dass man die Blüten ohne Blätter im Herbst oder die Blätter ohne Blüten im Frühling sieht. Allerdings werden unter dieser Bezeichnung auch mehrere andere Pflanzen aus unterschiedlichen Familien geführt, wie z. B. die Weiße Spinnenlilie (Lycoris squamigera Maxim.).

Botanische Beschreibung

Colchicum autumnale L. ist eine bis 40 cm hohe geophytische Knollenpflanze, die von Russland, Südirland über Mitteleuropa bis zum Balkan verbreitet ist. Sie zeigt nährstoffreiche und frische bis nasse Böden an [11],[12].

Die Pflanze besitzt eine 5–7 cm lange Knolle, die an Feuchtwiesen angepasst ist und ca. 20 cm lange, breite und eiförmige Blätter aufweist. Die zartvioletten Perigonblätter verwachsen basal zu einer langen Röhre, die in den Boden fast bis zum Fruchtknoten reicht [Abb. 1]. Der Fruchtknoten bleibt unterirdisch zur Blütezeit und ragt erst zur Reifezeit der Samen im Frühling aus der Erde hinaus. Zur Blütezeit im Herbst sieht man keine Blätter. Die Knolle hat einen unangenehmen, rettichartigen Geruch, während die Blätter geruchsneutral sind [11],[13].

Inhaltsstoffe

Die Herbstzeitlose enthält in allen Pflanzenteilen über 40 verschiedene Alkaloide, vor allem die Tropolonalkaloide mit dem dominanten Wirkstoff Colchicin. Die Biogenese der Colchicum-Alkaloide erfolgt über 1-Phenylethyl-tetrahydroisochinolinderivate, wie (S)-Autumnalin mit nachfolgender Zyklisierung. Vorstufen für Colchicin sind u. a. Androcymbin, ein Homomorphinan-Derivat, Demecolcin und Desacetylcolchicin, welche alle als Nebenalkaloide in der Pflanze vorkommen, wie auch Colchicein und das Glykosid Colchicosid [14]. Colchicin ist ein N-acetyliertes Tropolonalkaloid und damit nicht protonierbar, im Unterschied zu Demecolcin, das N-methyliert ist und basisch reagiert. Je nach Pflanzenteilen sind die verschiedenen Alkaloide in unterschiedlichen Konzentrationen enthalten, so in den Samen 0,5–1,2 %, mit ca. 65 % Colchicin und 30 % Colchicosid; in den Blüten insgesamt 1,2–2,0 % Alkaloide, mit ca. 60–70 % Colchicin und 20 % N-Desacetyl-N-formyl-colchicin. Die Knollen enthalten nur 0,1–0,6 % Alkaloide, mit ca. 60 % Colchicin. Colchicin kann aus allen Pflanzenteilen gewonnen werden [13]. Über andere Inhaltsstoffe wird in der Literatur kaum berichtet, dabei sind Flavonoide in den oberirdischen Pflanzenteilen sicher nachzuweisen, die Samen enthalten auch fettes Öl.

Pharmakologische Wirkungen und therapeutische Verwendung

Colchicin und Democolcin sind bei peroraler Gabe gut resorbierbar, ihre Angriffspunkte und biologischen Effekte, die für die starke Wirksamkeit verantwortlich sind, wurden bereits vor Jahrzehnten aufgeklärt. Beide Stoffe binden reversibel an die β-Tubulin-Untereinheit, die zusammen mit der α-Tubulin-Untereinheit physiologischerweise Tubulindimere bildet, woraus die Mikrotubuli der Zellen gebildet werden. Durch Verhinderung der Ausbildung des Mikrotubulus-Apparates werden sowohl intrazelluläre als auch extrazelluläre Transportvorgänge, Endo- und Exozytose sowie die Zellmigration gehemmt. Gleichzeitig ist damit auch eine Arretierung sich teilender Zellen in der Meta-Phase verbunden, der als zytostatischer Effekt sichtbar wird [13].

Wissenschaftlich-klinische Untersuchungen belegen für Colchicum autumnale L. und daraus gewonnene Drogen vielfältige pharmakologische Wirkungen. In der Schulmedizin wird das aus der Pflanze isolierte Colchicin in Fertigarzneimitteln gegen den akuten Gichtanfall und off-Label zur Behandlung des familiären Mittelmeerfiebers eingesetzt. Die „Besonderen Therapierichtungen“ Homöopathie und Anthroposophie nutzen die Herbstzeitlosen-Droge Colchici tuber (syn. Bulbus colchici) beispielsweise als Zubereitungen in Globuli, Tropfen oder Salben, die unterschiedlichen Indikationen zugeordnet werden. Phytotherapeutisch werden hydroalkoholische Extrakte aus Colchici flos bzw. Trockenextrakte aus Colchici semen nur beim akuten Gichtanfall eingesetzt.

Die Wirkung als Gichtmittel

Die Herbstzeitlose wird bereits seit der Antike zur Behandlung von Gelenkerkrankungen therapeutisch eingesetzt, damit gehört sie zu den „ancient drugs“. Heute verwendet man isoliertes Colchicin oder auf Colchicin standardisierte Phytotherapeutika v. a. in der Gichttherapie (S2e-Leitlinie Gichtarthritis).

Durch die beschriebene Hemmung der Ausbildung des Mikrotubuli-Apparates in der Zelle verhindert Colchicin sowohl die Wanderung als auch die Phagozytoseaktivität von neutrophile Granulozyten und Makrophagen, die die bei der Gicht ausgefallenen Uratkristalle sonst phagozytieren und damit eine schwere Entzündungsreaktion auslösen – den akuten, sehr schmerzhaften Gichtanfall. Colchicin hemmt bereits die Entzündungsaktivierung, was auch bei anderen Erkrankungen therapeutisch ausgenutzt werden kann [15],[16].

Die Wirkung gegen das familiäre Mittelmeerfieber (FMF)

Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) ist eine autosomal-rezessiv vererbte Krankheit, bei der die Patienten häufig unter Fieberanfällen, begleitet von schmerzhaften Entzündungen, leiden. Ausgelöst wird die Erkrankung durch Mutationen, die letztlich eine Aktivierung des proinflammatorischen Transkriptionsfaktors NF-κB und zu einer Neuanordnung der Mikrotubuli, v. a. in Granulozyten, Makrophagen und dendritischen Zellen führen. In diesen Prozess greift Colchicin frühzeitig ein und kann damit zur Prophylaxe und Therapie des FMF eingesetzt werden, sowohl bei akuten Anfällen als auch zum Schutz vor einer sekundären Amyloidose, die Nierenfunktionsschäden induziert. Es verhindert die Entzündungsauslösung und die Frequenz dieser schubartig auftretenden Erkrankung [15],[17].

Die Wirkung auf den Magen-Darm-Trakt

In der griechischen Antike war Colchicum autumnale L. als drastisches Abführmittel bekannt [1]. Die laxierende Wirkung beruht vermutlich auf Hemmung der Regeneration von Zellen der Darmschleimhaut, da die Mitose durch Colchicin gehemmt wird. Diese Wirkung tritt mitunter bereits bei therapeutischen Dosen ein. Sie führt außer zu Durchfällen auch zu Übelkeit oder Erbrechen [13]. Diese Nebenwirkungen einer Colchicin-Therapie verlangen eine strenge Indikation für die Anwendung von Colchicin bzw. Herbstzeitlosen-Präparaten, da es bereits bei therapeutischer Dosierung auch zu medizinalen Vergiftungen kommen kann. Dies war auch 2019 der Ausgangspunkt für eine Senkung der maximalen Gesamtdosis von 12 mg auf 6 mg Colchicin beim Einsatz von Fertigarzneimitteln zur Gichttherapie durch die Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker.

Die Wirkung als Rheumamittel (NSAR)

Wegen der entzündungshemmenden Wirkung wurden traditionelle Drogenzubereitungen aus der Herbstzeitlosen auch als Rheumamittel [1] eingesetzt und früher als „Allheilmittel“ gegen alle Gelenkerkrankungen empfohlen. Berichte aus dem Jahr 1903 belegen den therapeutischen Einsatz von Colchicin neben Jodkali und Salicylpräparaten bei chronischem Rheumatismus [18]. Diese Indikation ist heute nicht mehr vertretbar.

Unterstützende Wirkung nach Stentimplantation

Nach Stentimplantationen kommt es häufig zur Ausbildung von Restenosen durch pathologische zelluläre Hyperplasien und Neointimabildung, die einen erneuten chirurgischen Eingriff notwendig machen. Klinische Studien haben gezeigt, dass eine niedrig dosierte Colchicin-Behandlung die Restenosierung verhindern kann. Dieser Effekt ist u. a. auf eine Hemmung der Mitose und von entzündlichen Reaktionen, z. B. durch Verhinderung der Einwanderung von Makrophagen sowie eine Unterdrückung des „Zytokinsturms“ beim Entzündungsvorgang, zurückzuführen [15],[19].

Weitere Einsatzbereiche

Auch bei akuter Perikarditis handelt es sich um eine Entzündung, die „off-label use“ adjuvant mit Colchicin behandelt wurde. In einer randomisierten kontrollierten Studie konnte zwar eine signifikante Verringerung des Risikos eines Rezidivs festgestellt werden, durchgesetzt hat sich diese Therapie bisher allerdings nicht [20],[21]. Das gilt auch für den Einsatz als Zytostatikum, da trotz nachgewiesener Wirksamkeit [22] die therapeutische Breite zu gering ist.

In Zukunft gegen SARS-CoV-2?

Im Zusammenhang mit der Suche nach Therapiemöglichkeiten bei SARS-CoV-2-Infektionen rückte auch der Einsatz von Colchicin ins Zentrum des Interesses, da bei einigen Patienten das beobachtete Atemnotsyndrom mit einem Makrophagenaktivierungssyndrom verbunden war, das zum gefürchteten „Zytokinsturm“ mit Hyperinflammation führt. In diesem Fall ist eine antivirale Therapie nicht mehr ausreichend. Es wurde vorgeschlagen, das Colchicin aufgrund seiner vielfältigen entzündungshemmenden Wirkungen zur Behandlung dieser Komplikationen einer COVID-19-Erkrankung adjuvant einzusetzen [23]. In einer kleineren randomisierten Studie konnte tatsächlich gezeigt werden, dass die Erholung von Patienten mit COVID-19 durch die Gabe von niedrig dosiertem Colchicin beschleunigt wurde. Die Autoren stellten fest, dass Colchicin deshalb bei Patienten mit einem schweren Verlauf nutzen könnte [24]. Weitere Studien mit ähnlichem Design wurden angekündigt, sind aber noch nicht abgeschlossen.

Toxikologie

Bei Verwechslung der Herbstzeitlosenblätter mit Bärlauchblättern, die im Frühjahr auftreten kann, führt die Herbstzeitlose zu schweren Vergiftungen. Da alle Tropolonalkaloide, vor allem aber Colchicin und Demecolcin, zur Blockade der Mikrotubuli führen, werden die Zellteilung im gesamten Organismus sowie alle mit der Funktion der Mikrotubuli verbundenen physiologischen Vorgänge gehemmt, was ein breites Spektrum an Vergiftungssymptomen ergibt. Charakteristische Vergiftungserscheinungen treten i. d. R. 2–5 Stunden nach Intoxikation auf, dazu gehören Übelkeit, Erbrechen, Tenesmen, Koliken und Diarrhoen sowie Leukopenie oder Herzarrhythmie. Mitunter treten sie aber auch erst später nach der Einnahme und Resorption der Colchicum-Alkaloide auf. Der Tod durch Atemlähmung oder Herzversagen tritt zumeist nach 2–3 Tagen ein. Als potenziell letale Dosis gelten für Kinder 5 mg und für Erwachsene 20 mg Colchicin [13],[25]. Eine spezifische Therapie der Colchicum-Alkaloid-Vergiftung steht nicht zur Verfügung, die rechtzeitige Giftentfernung aus dem Körper steht im Mittelpunkt aller Bemühungen.

Prof. Dr. Dr. h. c. Matthias F. Melzig
Pharmazeut
Professor an der Freien Universität Berlin

Zilin Mo
Pharmazie Student an der Freien Universität Berlin

Interessenkonflikt: Die Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.