Neue Studienergebnisse der Uni Graz zeigen:

• HPV-assoziierte Krebsvorstufen entwickeln sich am Gebärmutterhals häufig über sogenannte "dünne high-grade squamöse intraepitheliale Läsionen" (dünne HSIL). Damit entstehen sie oft an einem anderen für Krebs empfindlichen Ort des Gebärmutterhalses als bisher angenommen.
• Neben dem bekannten, HPV-assoziierten Weg zur Krebsentstehung existiert auch HPV-unabhängiger Pfad. Dieser weist andere biologische Eigenschaften von daraus resultierenden Tumoren auf.

Von der HPV-Infektion zum Gebärmutterhalskrebs

Die Hauptursache für Gebärmutterhalskrebs ist eine fortbestehende Infektion mit bestimmten Typen des humanen Papillomavirus (HPV). HPV wird meist durch sexuellen Kontakt übertragen. Das Virus wird in der Regel durch das Immunsystem infizierter Personen gut kontrolliert. Es kann aber in Einzelfällen oder durch Faktoren wie Rauchen die Gebärmutterhals-Schleimhaut schädigen.

Innerhalb von Jahren können sich leichte über schwere Veränderungen hin zu Krebs entwickeln. Besonders gefährlich sind Hochrisikotypen wie HPV 16 und 18. Sie erhöhen das Risiko für eine Erkrankung im Vergleich zur Normalbevölkerung um das ca. 400-Fache und sind für 70 % aller Fälle von Gebärmutterhalskrebs verantwortlich.

Dank Impfungen und Vorsorgeuntersuchungen mit HPV-Tests und Pap-Abstrichen ist die Krankheit heute in vielen entwickelten Ländern deutlich rückläufig – vorausgesetzt, sie wird rechtzeitig erkannt.

HPV-assoziierter Krebs: bisher unbekannte Krebsvorstufe "dünne HSIL"

Bisher war unklar, ob "dünne high-grade squamöse intraepitheliale Läsionen" (dünne HSIL) tatsächlich als echte Krebsvorstufen gelten können. Die erste Studie liefert nun den genetischen Beweis:

• Dünne HSIL zeigen ähnliche Veränderungen im Erbgut und in der Genaktivität wie bösartige und fortgeschrittene Tumorerkrankungen.
• Damit ist belegt, dass es sich bei dünnen HSIL um frühe Formen des HPV-bedingten Gebärmutterhalskrebses handelt.

Diese dünnen HSIL sind bisher erschwert zu erkennen. Unter dem Mikroskop und auch bei klinischen Untersuchungen mit dem Kolposkop wirken sie zumeist wenig auffällig und erfordern zur Diagnostik oft den Einsatz von Biomarkern.

Zudem konnten die Forschenden zeigen, " dass sich diese häufige HPV-assoziierte Krebsvorstufe nicht wie bisher angenommen im Plattenepithel der äußeren Schleimhaut am Gebärmutterhals, sondern im Zylinderepithel ohne Vorstufen von leichten Veränderungen entwickelt", erklärt Prof. Olaf Reich von der Uni Graz. "Diese Erkenntnisse haben wichtige Folgen für die zukünftige Vorsorge, Diagnostik und Therapie", so der Forscher weiter.

HPV-unabhängiger Krebs: seltene Vorstufen erstmals beschrieben

In einer zweiten Studie beschreiben die Forscher*innen erstmals HPV-negative Schleimhautveränderungen am Gebärmutterhals, die sich unabhängig von HPV zu Krebs entwickeln können. Diese seltenen "differenzierten zervikalen intraepithelialen Neoplasien" (d-CIN) ähneln in ihrem Erscheinungsbild Krebsvorstufen an der Vulva.

Prof. Karl Kashofer erklärt: "HPV-unabhängige Krebsvorstadien weisen im Gegensatz zu HPV-assoziierten Veränderungen typische Defekte in Genen wie z.B. TP53, PIK3CA oder SMARCB1 auf, die in krankhafter Form das Tumorwachstum fördern und den Effekt von Chemotherapien bei einer Antitumorbehandlung vermindern."

Am Gebärmutterhals können diese hochdifferenzierten Veränderungen leicht übersehen werden. Sie sehen zunächst wie harmlose Veränderungen aus und lassen sich auch in Zellabstrichen nur schwer von gutartigen Veränderungen unterscheiden lassen.

"Unsere Arbeit zeigt, dass es echte HPV-negative Krebsvorstufen am Gebärmutterhals gibt. Damit widerlegen wir auch die sogenannte ‚Hit-and-run‘-Theorie, wonach HPV ursprünglich an der Tumorentwicklung beteiligt war, später aber beim Tumorwachstum verloren geht", erklärt WHO-Autorin Sigrid Regauer vom Diagnostik- & Forschungsinstitut für Pathologie an der Med Uni Graz.

Dies sei ein Beleg für die Existenz HPV-unabhängiger Formen von Gebärmutterhalskrebs, so Regauer. 

Konsequenzen für Prophylaxe und Therapie

Diese neuen Erkenntnisse haben wichtige Folgen für die Praxis der Prophylaxe und Therapie von Gebärmutterhalskrebs und seinen Vorstufen. Insbesondere für Frauen, deren Immunsystem frühe Stadien der Erkrankung nicht effektiv kontrollieren kann.

"Bisher beugen wir durch die HPV-Impfung dem HPV-assoziierten Krebs vor, indem die HPV-Infektion verhindert wird. Zukünftig könnten die frühesten Krebsvorstadien der dünnen HSIL durch therapeutische HPV-spezifische Zervixkarzinomimpfstoffe zur Rückbildung gebracht werden. HPV-unabhängige Karzinome sind aufgrund ihrer spezifischen Gendefekte hingegen Kandidaten für die neuen molekularbiologischen Therapien. Mit ihnen verbindet sich die Hoffnung, einerseits die HPV-unabhängig entstandenen Krebszellen im Gebärmutterhals wirkungsvoll aufhalten zu können und andererseits weniger Nebenwirkungen in Kauf nehmen zu müssen", sagt Olaf Reich.

Quelle: Medizinische Universität Graz