Adipositas ist eines der größten medizinischen Probleme unserer Zeit. Die damit verbundene Morbidität und Mortalität sind hoch. Neue wissenschaftliche Erkenntnisse sehen Veränderungen im Darmmikrobiom als einen relevanten Faktor für Übergewicht oder eine erschwerte Gewichtsabnahme. Klinische Studien weisen zudem auf signifikante Effekte einer Mikrobiom-modifizierenden Therapie bei der Gewichtsreduktion hin.

Systemische Effekte des Darmmikrobioms

Das Darmmikrobiom umfasst alle Mikroorganismen und ihre Gene, die sich in unserem Darm befinden. Im Dickdarm eines durchschnittlichen Erwachsenen finden sich in 200 Gramm Stuhl etwa 39 Billionen Bakterien. Zum Vergleich: Der menschliche Körper besteht aus etwa 30 Billionen Zellen [1]. Das Darmmikrobiom ist also nicht nur zellreicher als der Mensch selbst, es enthält auch etwa 150-mal mehr Gene als das menschliche Genom [2].

Dieses „zweite Genom“ ist eng mit dem menschlichen Organismus verknüpft. Die von den Bakterien produzierten Stoffwechselprodukte werden vom Körper vielfältig genutzt ([Abb. 1]). Neben immunologischen Funktionen, wie der Aktivierung des Immunsystems, unterstützen Bakterien auch die Bildung von Vitaminen, die Neutralisierung und Hemmung von Toxinen sowie die Energiegewinnung [3]. Letzteres ist insbesondere im Zusammenhang mit Übergewicht von Bedeutung. Man schätzt, dass etwa 50% aller Stoffwechselprodukte im menschlichen Blut direkt oder indirekt auf die Aktivität von Darmbakterien zurückzuführen sind [4]. Dies verdeutlicht den enormen Einfluss des Darmmikrobioms auf die Gesundheit und das Krankheitsgeschehen des Menschen.

Adipositas – eine stille Pandemie mit weitreichenden Konsequenzen

Übergewicht (BMI ≥ 25 kg/m²) und Adipositas (BMI ≥ 30 kg/m²) stellen weltweit ein erhebliches Gesundheitsproblem dar. Laut WHO sind etwa 12% der Weltbevölkerung von Adipositas betroffen [5]. In den 1990er-Jahren war dieser Anteil noch halb so hoch. In Deutschland liegt der Anteil der Adipösen bei etwa 24%, wobei 67,1% der Männer und 53% der Frauen als übergewichtig eingestuft werden [6].

Seit dem Jahr 2000 ist Adipositas von der WHO als eigenständige Krankheit anerkannt [7]. Die Ursachen für die Anerkennung als Krankheit sind vielfältig. Mit steigendem Körpergewicht verändern sich die Stoffwechselvorgänge im Körper erheblich. Adipositas gilt sowohl als Auslöser wie auch als Risikofaktor für zahlreiche Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Diabetes mellitus, verschiedene Krebsarten, Depressionen und Schmerzsyndrome [8].

Hinzu kommt, dass man Adipositas in den westlichen Ländern häufig als ästhetisches Problem wahrnimmt. Während Maßnahmen wie kalorienreduzierte Diäten und körperliche Aktivität bei vielen Betroffenen zu einer erfolgreichen Gewichtsreduktion führen, scheint es eine Gruppe von Menschen zu geben, die trotz konsequenter Bemühungen keinen Erfolg hat. Das Mikrobiom des Darms wird als eine mögliche Ursache für dieses Phänomen angesehen.

Mikrobiom-Dysregulation und Adipositas: Erkenntnisse und Perspektiven

Eine der ersten entscheidenden Studien, die den Einfluss des Darmmikrobioms auf das Körpergewicht untersuchte, war die tierexperimentelle Arbeit von Turnbaugh et al. [9]. In dieser Studie wurde festgestellt, dass übergewichtige Mäuse eine höhere Anzahl an Firmicutes-Bakterien im Darm aufwiesen als normalgewichtige Mäuse. Da Firmicutes-Bakterien mehr Enzyme zur Verdauung schwer verdaulicher Kohlenhydrate besitzen, wurde eine effizientere Kalorienverwertung bei den übergewichtigen Mäusen vermutet. Darüber hinaus transplantierten die Forscher das Mikrobiom der verschiedenen Mausgruppen in keimfreie Mäuse. Die Mäuse, die das Mikrobiom der übergewichtigen Tiere erhalten hatten, nahmen trotz gleicher Ernährung signifikant mehr Gewicht zu als die Mäuse, die das Mikrobiom der normalgewichtigen Mäuse erhielten.

Diese Arbeit markierte den Beginn zahlreicher weiterer Studien. In mehreren Untersuchungen zeigte sich, dass das Mikrobiom adipöser Menschen in bestimmten bakteriellen Gruppen von dem Mikrobiom normalgewichtiger Menschen abweicht [10] [11] [12]. [Abb. 2] veranschaulicht diese Unterschiede. Es muss jedoch betont werden, dass die Ergebnisse insgesamt heterogen sind und es kein „typisches Darmmikrobiom von Adipösen“ gibt.

Obwohl bei adipösen Menschen häufig typische Mikrobiom-Veränderungen zu finden sind, zeigen diese nicht immer alle bislang beschriebenen Veränderungen gleichzeitig. In einigen Fällen können auch scheinbar widersprüchliche Befunde auftreten. Ein Beispiel hierfür sind die Butyrat-bildenden Bakterien, deren Häufigkeit bei adipösen Personen sowohl verringert als auch erhöht sein kann [11].

Diese Studien konnten nicht klären, ob die Veränderungen des Mikrobioms Ursache oder Folge der Adipositas sind. Weitere Forschungsarbeiten widmeten sich daher der mechanistischen Aufklärung. Bei adipösen Menschen sind oft Bakteriengruppen reduziert, die kurzkettige Fettsäuren (SCFA) produzieren oder die Darmbarriere schützen, wie z. B. Faecalibacterium prausnitzii und Akkermansia muciniphila. SCFAs sind für die Aufrechterhaltung der Darmwandintegrität von Bedeutung, sodass eine reduzierte Produktion von SCFAs zu einer erhöhten Darmdurchlässigkeit (Leaky Gut) führen kann. Dies kann eine systemische Entzündungsreaktion auslösen, die wiederum Insulinresistenz und Lipogenese fördert [13] [14] [15].

Ein weiterer wichtiger Aspekt ist, dass SCFAs an den GRP 41/43-Rezeptor der Darmwandzellen binden und die Freisetzung von PYY (Peptid Y) sowie GLP-1 (Glucagon-like Peptide 1) anregen. Diese beiden Moleküle tragen dazu bei, die Darmmotilität zu verlangsamen, was den Appetit reduzieren und das Sättigungsgefühl verstärken kann [16] [17]. Ein bekanntes Beispiel für die Wirkung von GLP-1 ist der Wirkstoff Semaglutid, der in einigen „Abnehmspritzen“ enthalten ist. Interessanterweise ähnelt der Mechanismus des Mikrobioms dem des Medikaments, sodass ein gesundes Mikrobiom gewissermaßen wie eine „natürliche Abnehmspritze“ funktionieren könnte. Darüber hinaus spielt eine ausgewogene Darmflora eine entscheidende Rolle bei der besseren Dekonjugation von Gallensäuren und deren Umwandlung in sekundäre Gallensäuren. Dies führt zu einer weniger effizienten Fettaufnahme im Darm [18].

Mikrobiom-Modulation als innovativer Ansatz in der Adipositastherapie

Die mechanistische Aufklärung war ein weiterer bedeutender Schritt in der Untersuchung des möglichen Einflusses des Darmmikrobioms auf das Körpergewicht. Um jedoch Hinweise auf einen kausalen Zusammenhang zu gewinnen und potenzielle therapeutische Effekte zu evaluieren, wurden zahlreiche klinische Studien durchgeführt. In diesen Studien erhielten übergewichtige Probanden Probiotika oder Synbiotika (eine Kombination aus Probiotika und Präbiotika), während die Kontrollgruppen ein Placebo erhielten.

In ihre Metaanalyse schlossen Hadi et al. insgesamt 23 klinische Studien ein [19]. Lediglich 5 dieser Studien kombinierten die Gabe von Synbiotika mit zusätzlichen Maßnahmen zur Gewichtsreduktion. Daher spiegelt das Ergebnis der Metaanalyse primär den isolierten Effekt einer Mikrobiom-modifizierenden Therapie (MMT) wider. Im Vergleich zur Kontrollgruppe konnte das Körpergewicht um durchschnittlich 0,8 kg reduziert werden (95% CI: − 1,56 bis − 0,03, p=0,04). Allerdings zeigten sich keine signifikanten Effekte auf den BMI oder den Körperfettanteil. Dies legt nahe, dass der isolierte Einfluss einer MMT auf die Gewichtsreduktion eher gering ausfällt, insbesondere vor dem Hintergrund des medizinischen Ziels, bei Adipositas eine Gewichtsabnahme von mindestens 5% zu erreichen.

Eine weitere Metaanalyse untersuchte 21 klinische Studien mit insgesamt 1233 erwachsenen Probanden [20]. In diesen Studien bildeten Basismaßnahmen zur Gewichtsreduktion – wie Ernährungsumstellung, Kalorienrestriktion oder gesteigerte körperliche Aktivität – die Grundlage des Therapiekonzepts. Ergänzend dazu wurden Probiotika oder Synbiotika verabreicht. Die Ergebnisse zeigten, dass die Kombination von Probiotika oder Synbiotika mit den Basismaßnahmen die Gewichtsabnahme zusätzlich verstärkte und sowohl das Körpergewicht als auch den Körperfettanteil positiv beeinflusste. Der Effekt war bei der Gabe von Synbiotika tendenziell stärker ausgeprägt.

Verglichen mit den Placebo-Kontrollgruppen verloren die Probanden, die Synbiotika einnahmen, durchschnittlich 23,8% mehr an Körpergewicht. Bei Extrapolation auf die Obergrenze des 95%-Konfidenzintervalls für die Körperfettmasse könnte der Effekt sogar bei bis zu 46% liegen. [Abb. 2] illustriert dies anhand eines Patienten mit einem Ausgangsgewicht von 100 kg. In den Studien kamen Bifidobakterien und Laktobazillen als probiotische Stämme sowie Inulin und Fructo-Oligosaccharide (FOS) als Präbiotika zum Einsatz.

Die klinischen Studien zeigen vielversprechende Ergebnisse und deuten auf eine mögliche Kausalbeziehung hin, weisen jedoch Einschränkungen auf.

Die hohe Heterogenität der Studien, möglicherweise bedingt durch fehlendes Mikrobiom-Screening, könnte darauf hinweisen, dass nicht alle adipösen Patienten eine relevante Mikrobiom-Veränderung aufwiesen oder ein geeignetes Probiotikum erhielten.

Darüber hinaus scheinen weitere Faktoren, die die Therapie direkt beeinflussen, von entscheidender Bedeutung zu sein [19]. Diese sind in [Tab. 1] dargestellt. Beispielsweise war der Effekt der Gewichtsreduktion ausgeprägter bei Patienten mit einem höheren Ausgangs-BMI. Insbesondere zeigten Synbiotika-Präparate mit einer breiteren Vielfalt probiotischer Stämme einen größeren Nutzen. Dies deutet darauf hin, dass die Auswahl eines geeigneten probiotischen Stammes von großer Bedeutung ist, da Kombinationspräparate eine größere Chance zu bieten scheinen, die für den Patienten therapeutisch wirksamen Stämme zu verabreichen. Eine kürzere Behandlungsdauer (≤ 12 Wochen) sowie eine höhere Dosierung (> 2 x 10⁸ CFU/Tag) erwiesen sich ebenfalls als vorteilhaft und könnten die Effektivität der Intervention verstärken.

Darmflora und Gewichtsmanagement: Wie hilfreich sind Mikrobiomtests?

Das Ziel der Untersuchung des Darmmikrobioms im Zusammenhang mit Gewichtsreduktion ist die Entwicklung einer personalisierten Mikrobiom-modifizierenden Therapie (MMT), die einen maximalen Effekt auf die Gewichtsabnahme erzielt. Zunächst wird geprüft, ob das Mikrobiom tatsächlich ein Risiko für erschwerte Gewichtsreduktion darstellt, da auch andere Ursachen in Betracht zu ziehen sind, wie z. B. eine schwere Hypothyreose. Bei geringem Risiko kann man auf eine unnötige Darmmikrobiom-Therapie verzichten, wodurch Nebenwirkungen und Therapiekosten vermieden werden.

Abgesehen von möglichen Nebenwirkungen könnte eine ungezielte MMT auch zu einer Verringerung des Gewichtsverlusts bzw. einer Gewichtszunahme führen. Ein erhöhter Anteil an Butyrat-bildenden Bakterien könnte das Übergewicht begünstigen, da die Kalorienverwertung von Butyrat erheblich sein kann [9] [21] [22]. Eine Förderung des Wachstums dieser Bakterien durch probiotische Stämme könnte daher kontraproduktiv sein. Dies lässt sich jedoch durch einen entsprechenden Test erkennen und vermeiden.

Ein Mikrobiomtest kann zudem aufzeigen, welche probiotischen Stämme für die Gewichtsreduktion am besten geeignet sind. Der Test hilft, defizitäre Gattungen zu identifizieren, um den therapeutischen Fokus gezielt zu setzen. So lässt sich die Erfolgswahrscheinlichkeit der Behandlung erhöhen.