Einführung

Es gibt Arzneistoffe und Arzneistoffklassen, die generell bei älteren Menschen vermieden werden sollten. Gründe dafür sind mangelnde Wirksamkeit, ein hohes Risiko unerwünschter Arzneimittelwirkungen (UAW) oder das Vorhandensein sicherer Alternativen. Hinzu kommen Arzneimittel, die zwar prinzipiell für ältere Patienten geeignet sind, aber bei bestimmten (Begleit-)Erkrankungen nicht bzw. nur mit Vorsicht angewendet werden sollten. Schließlich sollten bei einigen Arzneimitteln bestimmte Dosierungen infolge der reduzierten Nierenfunktion bei älteren Menschen vermieden oder reduziert werden [1].

Internationale PIM-Kriterien und -Listen

Seit Ende der 1990er-Jahre wurden etliche Versuche unternommen, Kriterien für PIM zu entwickeln und entsprechende Listen erstellt, z. B. 1997 in den USA [2] und in Kanada [3] sowie 2007 in Frankreich [4]. Die Übertragbarkeit dieser Kriterien bzw. der Inhalte der Listen auf andere Länder, wie z. B. auf Deutschland, ist jedoch aus verschiedenen Gründen problematisch: So unterscheiden sich Verschreibungsverhalten und Therapieempfehlungen, zudem bestehen Unterschiede bei den Arzneimittelzulassungen bzw. es sind unterschiedliche Arzneimittel in den jeweiligen Ländern am Markt verfügbar. In der Beers-Liste von 1997 gehören z. B. stimulierende Laxanzien, die über einen längeren Zeitraum eingenommen werden, zu den PIM, allerdings werden keine Phytotherapeutika gelistet [2].

Deutsche und europäische PIM-Listen

PRISCUS-Liste: In Deutschland wurde 2010 von einer Forschergruppe eine Liste von 131 Arzneistoffen erstellt, die infolge ihres Nutzen-Risiko-Verhältnisses als potenziell unangemessen für ältere Menschen angesehen wurden. Sie wurden in einem Delphi-Prozess mittels einer 5-stufigen Likert-Skala von verschiedenen Fachgesellschaften, Ärzten und Apothekern bewertet. Mit diesem Expertenkonsens wurden 83 Wirkstoffe als PIM eingestuft [5]. Neben den PIM selbst werden in der Liste auch wesentliche Bedenken gegen den Einsatz sowie geeignete Alternativen genannt. Die Empfehlungen der PRISCUS-Liste sind als Hilfestellung und Unterstützung von Ärzten und Apothekern gedacht, wobei weder ein Anspruch auf Vollständigkeit erhoben wird noch die Nutzen-Risiko-Abwägung für den individuellen Patienten vernachlässigt werden soll [5].

PRISCUS 2.0: Hierbei handelt es sich um die Weiterentwicklung der PRISCUS-Liste. Der Bewertungsprozess ist im Vergleich zur bisherigen PRISCUS-Liste erheblich komplexer:

• In Phase 1 identifizierte die Forschergruppe mögliche PIM durch Literaturrecherche und Abgleich von internationalen PIM-Listen. Zudem wurde die Prävalenz möglicher PIMs anhand von Verordnungsdaten bei den gesetzlichen Krankenversicherungen überprüft und systematische Reviews erstellt. Auf der Basis dieser Ergebnisse wurde eine Vorschlagsliste erstellt.
• In Phase 2 wurden die Wirkstoffe der Vorschlagsliste durch Experten in einem 2-stufigen Delphi-Verfahren bewertet.
• In Phase 3 wurde die vorläufige Liste zur öffentlichen Kommentierung bis Ende März 2021 freigegeben. Die Kommentare wurden anschließend von der Forschergruppe geprüft und gegebenenfalls eingearbeitet. Im Gegensatz zur bisherigen PRISCUS-Liste wird für einige PIM auch eine Begrenzung von Therapiedauer oder Dosis angegeben werden. Nach der finalen Abstimmung wird PRISCUS 2.0 veröffentlicht werden, dies ist bisher nicht erfolgt.

Nach bisherigen Vorinformationen wurden 158 Wirkstoffe als PIM und 29 Wirkstoffe als fragliche PIM eingestuft [6] [7].

Seit dem Jahr 2008 wird die FORTA-Liste (Fit fOR The Aged) in ca. 2-jährigen Abständen aktualisiert [8]. Die letzte Version wurde im Jahr 2021 veröffentlicht. Dieses Medikamentenklassifizierungssystem soll als klinisches Hilfsmittel zur Überwachung und Optimierung der medikamentösen Therapie älterer Patienten im Sinne eines Screenings dienen. Die Liste soll durch Kategorisierung von Arzneimitteln die Identifizierung von therapeutischen Lücken, von nicht-suboptimaler Therapie und von Übertherapie erleichtern. FORTA-Kategorie A bedeutet „Indispensable drug, clear-cut benefit in terms of efficacy/safety ratio proven in elderly patients for a given indication“, Kategorie B „Drugs with proven or obvious efficacy in the elderly, but limited extent of effect and/or safety concerns“, Kategorie C „Drugs with questionable efficacy/safety profiles in the elderly which should be avoided or omitted in the presence of too many drugs, absence of benefits or emerging side effects; explore alternatives“ und Kategorie D „Avoid if at all possible in the elderly, omit first and use alternative substances“ [9]. Die FORTA-Klassifikation stellt negative und positive Kennzeichnungen für einzelne Arzneimittel oder Arzneimittelgruppen auf und ermöglicht damit eine Optimierung der Arzneimitteltherapie über therapeutische Bereiche hinweg. In der FORTA-Liste von 2021 wurden 295 Substanzen bzw. Substanzklassen für 30 Indikationsbereiche, die älteren Patienten besonders häufig verordnet werden, kategorisiert [9]. Die Liste ist evidenzbasiert und real-life-orientiert (Berücksichtigung von Complianceproblemen, Verträglichkeit im Alter, Häufigkeit von relativen Kontraindikationen).

Die European Union (EU)(7)-PIM list für ältere Patienten wurde mit dem Ziel entwickelt, eine europäische PIM-Liste zu erschaffen, die sich für die Analyse und den Vergleich von Verschreibungsmustern in europäischen Ländern und die klinische Praxis eignet [10]. Sie basiert auf der PRISCUS-Liste sowie PIM-Listen aus den USA, Kanada und Frankreich. Ihre Entwicklung wurde von einem interdisziplinären Expertenteam (klinische Pharmakologie, Pharmazie, Pflegewissenschaften, Geriatrie) geplant und koordiniert. In der Vorbereitungsphase waren 30 Geriatrieexperten aus Deutschland, Estland, Finnland, Frankreich, den Niederlanden, Spanien und Schweden daran beteiligt, die Liste strukturell zu erweitern bzw. weitere Medikamente vorzuschlagen. Während dieses Prozesses wurde relevante Literatur identifiziert und genutzt, allerdings wurde keine systematische Recherche durchgeführt. Am anschließenden 2-stufigen Delphi-Prozess nahmen 27 Experten teil, die die Angemessenheit von Arzneimitteln mittels einer 5-stufigen Likert-Skala beurteilten und Dosisanpassungen und therapeutische Alternativen vorschlugen. Eine übereinstimmende Bewertung eines Arzneimittels als PIM wurde angenommen, wenn das Konfidenzintervall des Mittelwertes für ein Arzneimittel den definierten PIM-Bereich nicht überschritt, d. h. wenn der Mittelwert des Scores und die Obergrenze des Konfidenzintervalls kleiner als 3 waren. Danach prüften 12 Experten die Liste abschließend, um Probleme zu identifizieren, die einen Konsensus erforderlich machen könnten.

In der EU(7)-PIM list sind 282 chemisch definierte Substanzen oder Arzneimittelgruppen aus 34 Therapiegruppen als PIM und 29 als fragliche PIM aufgeführt. Bei einigen PIM werden Dosisbeschränkungen oder Einschränkungen der Anwendungsdauer angegeben, zudem werden Dosisanpassungen und therapeutische Alternativen vorgeschlagen. Für die Anwendung der Liste werden nur wenige klinische Daten benötigt. Sie ermöglicht die Unterscheidung von verschiedenen Arzneimitteln, die zur gleichen pharmakologischen Gruppe gehören und macht für jedes von ihnen entsprechende Vorschläge [11].

Phytotherapeutika in den deutschen/europäischen Listen

PRISCUS-Liste

Phytotherapeutika werden bei den PIM nicht erwähnt. Als Ersatz bei folgenden Arzneimittelgruppen, die als PIM eingestuft wurden, wird u. a. Baldrian vorgeschlagen [5]:

1. Kurz- und mittellang wirksame Benzodiazepine: Alprazolam, Temazepam, Triazolam, Lorazepam, Oxazepam, Lormetazepam und Brotizolam wurden wegen folgender Nebenwirkungen als PIM bezeichnet: Psychiatrische und paradoxe Reaktionen wie Unruhe, Reizbarkeit, Aggressivität, Verkennung, Wut, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere Verhaltensstörungen können bei älteren Patienten auftreten. Es besteht erhöhte Sturzgefahr. Als Ersatz werden Baldrian, sedierende Antidepressiva (Trazodon, Mianserin, Mirtazapin), Zolpidem (≤5 mg/Tag), Opipramol, niederpotente Neuroleptika (Melperon, Pipamperon) und nicht-medikamentöse Therapie der Schlafstörungen (Schlafhygiene) vorgeschlagen.
2. Z-Substanzen: Zolpidem, Zopiclon, Zaleplon können durch Baldrian, sedierende Antidepressiva (Trazodon, Mianserin, Mirtazapin), Opipramol, niederpotente Neuroleptika (Melperon, Pipamperon), nicht-medikamentöse Therapie der Schlafstörungen (Schlafhygiene) und andere Sedativa ersetzt werden.
3. Sedativa: Doxylamin, Diphenhydramin, Chloralhydrat können durch Baldrian, sedierende Antidepressiva (Trazodon, Mianserin, Mirtazapin), kurz/kürzer wirksame Benzodiazepine (z. B. Lorazepam (≤2 mg/d), Lormetazepam (≤0,5 mg/d), Brotizolam (≤0,125 mg/d)), Zolpidem (≤5 mg/d), Zopiclon (≤3,75 mg/d), Zaleplon (≤5 mg/d), Opipramol, niederpotente Neuroleptika (Melperon, Pipamperon) und nicht-medikamentöse Therapie der Schlafstörungen (Schlafhygiene) ersetzt werden.

PRISCUS 2.0

Da die finale Version von PRISCUS 2.0 bisher nicht veröffentlicht wurde, sind die nachfolgenden Angaben als vorläufig zu betrachten: Als PIM wurden Sennosid-haltige Pharmaka bei langfristiger Anwendung sowie Johanniskraut eingestuft, bei den fraglichen PIMs wurde die kurzfristige Anwendung von Sennosid-haltigen Pharmaka genannt. Inwieweit Phytotherapeutika als Ersatz für PIM vorgeschlagen werden, ist bisher nicht bekannt [7].

FORTA-Liste von 2021

Folgende Phytotherapeutika werden bewertet: Bei der Indikation „Demenz“ finden sich Ginkgo biloba in Kategorie C (hier wurde durch einen teilnehmenden Experten kommentiert: „Note: The effect is comparable to that of the cholinesterase inhibitors; I cannot confirm an “unfavorable” risk-benefit analysis that would justify a “C”, at most a neutral one. See also new review 2021: Tomino C et al. doi: 10.3390/ph14040305“) und Ginseng in Kategorie D. Bei der Indikationsgruppe Depression (Prophylaxe und Therapie mittelschwerer bis schwerer Depression) werden die selektiven Serotonin-Reuptake-Inhibitoren (SSRI) Sertralin, Escitalopram und Citalopram der Kategorie B zugeordnet, Johanniskraut dagegen der Kategorie D. Begründungen für diese Entscheidungen finden sich in der Liste nicht [9].

EU(7)-PIM list

Bei den Antidementiva wird Ginkgo biloba als PIM genannt. Als Begründung wird angegeben: „Keine erwiesene Wirksamkeit, erhöhtes Risiko für orthostatische Hypotension und Stürze“. Als Alternative wird eine nicht-pharmakologische Behandlung empfohlen, bei Demenz vom Alzheimer-Typ Acetylcholinesterasehemmer und Memantin. Als Alternative zu Hypnotika und Sedativa wie Flunitrazepam, die als PIM eingestuft werden, wird u. a. Passionsblume neben chemisch definierten Arzneimitteln genannt [10].

Arzneimittelinteraktionen von PIM

Die Arzneimittelinteraktionen von PIM wurden bisher wenig beachtet. Das Risiko ist bei älteren Patienten höher, da sie wegen ihrer Multimorbidität zumeist mehrere Arzneimittel einnehmen und zudem die altersbedingten Veränderungen bei Pharmakokinetik und -dynamik berücksichtigt werden müssen [11]. Die klinische Auswirkung einer Zunahme der unangemessenen Eigenschaften eines PIM hängt von der Höhe des Anstiegs der systemischen Exposition und vom therapeutischen Index des PIM ab. Auch Arzneimittelinteraktionen, die dazu führen, dass ein Arzneimittel zu einem PIM wird, sind zu bedenken. Auch wenn Arzneimittelinteraktionen per se nicht die unangemessenen Eigenschaften des PIM modifizieren, könnten sie dennoch potenziell abträgliche Wirkungen haben, entsprechend der Induktion oder der Hemmung des Arzneimittelmetabolismus und/oder der betroffenen Transporter. Es gibt jedoch bisher nur sehr wenige klinische Studien, die Arzneimittelinteraktionen, die von klinischer Relevanz für ältere Patienten sein können, untersuchen [12].

Die Konsequenzen von Arzneimittelinteraktionen hängen von dem Ausmaß ihres Einflusses auf die systemische Exposition (Fläche unter der Kurve (AUC)) ab. Die Intensität der metabolischen Hemmung oder Induktion wurde aktuell von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) definiert, sie basiert auf dem Einfluss auf die AUC in vitro [13]. Ein starker Inhibitor für ein bestimmtes CYP-Enzym vergrößert die AUC eines Substrates um das mehr als 5-Fache bzw. führt zu einer über 80%igen Abnahme der Clearance. Mäßige bzw. schwache Inhibitoren steigern die AUC um das 2- bis 5-Fache bzw. um das 1,25- bis 2-Fache. Während jedoch eine Hemmung bereits in den ersten 24 Stunden nach der Anwendung des Inhibitors eintritt, ist bei der Induktion die Synthese von neuen Proteinen ((CYP-)Enzymen oder Transportern) erforderlich. Das Maximum wird daher erst nach 7–10 Tagen erreicht [13].

In einem aktuellen systematischen Review, in das 91 klinische Studien bei älteren Patienten eingeschlossen wurden, wurden Prävalenz und Schweregrad von Arzneimittelinteraktionen bei mit PIM behandelten Patienten identifiziert und unter spezifischer Betrachtung der PIM evaluiert [12]. Die Prävalenz von PIM bei Patienten in der häuslichen Pflege bzw. in Pflegeheimen oder in Krankenhäusern betrug im Mittel 19,1% (95% Konfidenzintervall (KI): 15,1–23,0%) bzw. 29,7% (95% KI: 27,8–31,6%) oder 44,6% (95% KI: 28,3–60,9%). Als klinisch erheblich relevant wurden 28,9% (95% KI: 17,2–40,6%) der Arzneimittelinteraktionen im Krankenhaus eingestuft, in der häuslichen Pflege bzw. im Pflegeheim war dieser Anteil 7- bis 9-mal geringer. Bei einer in diesem Review eingeschlossenen Studie mit 368 Patienten fand sich eine Assoziation zwischen Polypharmazie, Anwendung von PIM und Arzneimittelinteraktionen („iatrogene Triade“) bei ca. 30% der Patienten. Arzneimittelinteraktionen von PIM wurden bei 8,2% der Patienten festgestellt [11].

Probleme von PIM-Listen

In einem systematischen Review wurden 46 Kriterien zur Identifizierung unangemessener Medikamente beschrieben [14]. In der Regel wurden diese Kriterien auf der Basis von Expertenmeinungen entwickelt, da qualitativ hochwertige Studien zur Anwendung von Arzneimitteln bei älteren Menschen selten sind [1]. Ein Hauptkritikpunkt bei PIM-Listen ist, dass die Klassifikation von PIM in der Regel ohne Nutzung der Evidenz aus randomisierten, kontrollierten Studien vorgenommen wird und lediglich auf die Expertise der Teilnehmer des Delphi-Prozesses baut. Dies ist wegen der zumeist fehlenden Evidenz für Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln bei älteren Menschen partiell gerechtfertigt, denn sie werden eher selten in klinische Studien eingeschlossen. Bei der Delphi-Technik handelt es sich zudem nicht um eine standardisierte Methode, die Interpretation der generierten Daten ist oft schwierig und die Definition des Expertenstatus problematisch [15]. Außerdem ist die Expertengruppe oft heterogen zusammengesetzt und das Konsenskonzept ist vage [16].