Anti AgingAlterungsprozess: Zusammenhang Stress und Alterung

Stress hat negative Folgen auf den Zellstoffwechsel. Chronischer Stress befördert zudem massiv den Alterungsprozess und damit die Vulnerabilität des Individuums für altersbezogene Erkrankungen. 

Mann sitzt gestresst am Schreibtisch und schlägt die Hände über dem Kopf zusammen
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Dauerhaft verstärkte Stressexposition verändert den gesamten Zellstoffwechsel und erhöht dadurch das Risiko für den Verlust von physischer und emotionaler Lebensqualität, organischer Gesamtfunktion und Mortalität.

von Alfred Wolf

Der biologische Alterungsprozess verläuft hochkomplex und wird durch zahlreiche, sehr unterschiedliche Mechanismen gesteuert. Die Summe der Alterungsvorgänge wird im Wesentlichen durch zufällige und z. T. versehentlich auftretende destruktive Zellereignisse geprägt, die zum Verlust der Präzision molekularer Reaktionen führen [11]. Physischer und/oder psychosozialer Stress beschädigen die Zellsysteme in zusätzlichem Maße und steigern die zelluläre Seneszenz und Alterung beträchtlich. Wesentliche Treiber sind

  • der oxidative Stress als Folge von akuter und chronischer Inflammation, von mikrobiellen Infektionen, von molekularen Umweltbelastungen und
  • neuroendokrine Defizite, die zusätzliche zelluläre degenerative Prozesse provozieren und beschleunigen [5].

Alterung besteht v. a. aus Änderungen der molekularen Strukturen und deren Funktionen, die für den Alterungsprozess im Sinne der eintretenden „molekularen Unordnung“ bestimmend sind. Im Laufe der Alterung können die Reparatursysteme die geschaffenen Defizite und Irregularitäten nicht mehr aufhalten oder gar beheben.

Große Bedeutung hat die im Alter zunehmende thermodynamische Instabilität biologischer Substrate und Systeme, deren komplexe dreidimensionale Struktur im Alter nicht mehr erhalten oder reproduziert werden kann und damit zu den typischen altersrelevanten biologischen Veränderungen führen wie verstärkte Glykosilierung, Konformationsstörungen, Amyloidbildung, Änderung von Proteindegradation und -syntheserate sowie DNA-Schäden [14]. Alterung ist ein vorwiegend linearer kataboler Prozess, welcher die Vulnerabilität für die Entwicklung altersabhängiger akuter oder chronischer Erkrankungen z. T. wesentlich fördert [6]. Eine häufig bereits bestehende Vulnerabilität der molekularen Zellordnung wird zusätzlich durch chronischen Stress erheblich verstärkt, was den biologischen Altersprozess z. T. deutlich akzeleriert, dokumentiert durch Zunahme biologischer Altersmarker und degenerativer Erkrankungen [16]. Langlebigkeit wiederum wird durch intakte spezifische Aktivität der zellulären Stressresistenz und Reparatursysteme (z. B. Inflammationshemmung, persistierend intaktes Immunsystem) erreicht.

Die wesentlichen physiologischen Promotoren des Alterungsprozesses mit Steigerung der biologischen Vulnerabilität sind

  • die intrinsische „biologische Uhr“ (Genetik und Epigenetik),
  • die endokrine Alterung,
  • Einflüsse des Lebensstils (durch die Form der Ernährung, übermäßig anstrengende körperliche Aktivität, Genussmittel),
  • funktionelle Anforderungen durch Beruf, Freizeit, psychische Belastungen etc. und
  • zusätzliche physische Alterungsfaktoren (z. B. chronische Erkrankungen, Malignome, Stoffwechselpathologien) sowie
  • chronische psycho-physische Belastungen.

Für die Pufferung der stressbedingten somatischen Alterungsabläufe spielt die Resilienz von Menschen insb. im Alter eine große Rolle. Diese psychischen Ressourcen von Offenheit und positiver Einstellung sowie Entwicklung von Flexibilität hinsichtlich neuer Lebensthemen sind in vielen Situationen gefragt.

Chronischer Stress und Alterungsprozesse

Bei chronischem Stress attackieren Stresssubstrate wie Noradrenalin und Kortisol v. a. den Zellstoffwechsel und die zelluläre Replikation mit feststellbaren Folgen. Dabei spielt insb. der „maladaptierte“ oder non-habituierte Stress mit persistierend erhöhten Werten von Noradrenalin und/oder Kortisol und Verlust von adaptierenden Funktionen eine wichtige Rolle.

Chronischer Stress kann einerseits als lineare, dauerhafte stressorische physische und/oder psychosoziale Belastung bestehen (z. B. niederer sozialer Status, niedriger Bildungsgrad, dauerhafte prekäre Lebenssituation, schlechte Gesundheit). Es können andererseits auch im Lebensverlauf mehrere unabhängige kurz- bis mittelfristige Stressphasen stattfinden, die ausgehend von der Kindheit durch jeweils intensiven oder traumatischen Stress den Grad der Stressfolgen steigern. Dabei wird zunächst die Vulnerabilität gesteigert. Bei fortbestehendem, chronischem Stress können dann klinische Erkrankungen verursacht werden (wie Depressionen, Angststörungen und Autoimmunerkrankungen), die schließlich zu Enderkrankungen mit Einschränkungen und Behinderungen führen (z. B. neurodegenerative Erkrankungen, Sarkopenie und Osteoporose), die das Mortalitätsrisiko deutlich steigern. Chronischer physischer und psychosozialer Stress sowie seine biologischen Auswirkungen durch die Stresssubstrate Noradrenalin und Kortisol sowie der oxidative Stress beschädigen auf zellulärer Ebene den gesamten Stoffwechsel, die anabole Proteinformation und die zelluläre Replikation mit erkennbaren Folgen [10].

Stressfolgen für den Zellstoffwechsel:

  • mitochondriale Dysfunktion mit nachfolgendem Energieverlust durch Minderung der ATP-Bildung [1]
  • Verlust von Proteasen und Proteinfaltung [9]
  • veränderte interzelluläre Kommunikation
  • Erschöpfung der an der Stressantwort beteiligten endokrinen Organe (z. B. Nebennierenrinde) [15]
  • Reduktion der Konzentration von Telomerase und damit der Telomerlänge: Die Zellreplikation wird stark durch die Länge der Telomere bestimmt, welche sich durch chronische Stressbelastung verkürzen und somit das Regenerationspotenzial insb. von sich schnell teilenden Systemen, z. B. von Stammzellen und Epidermis, nachhaltig einschränken, meist mit sichtbaren Auswirkungen [4] [12].
  • Negative epigenetische Einflüsse durch erhöhte Kortisolkonzentrationen, welche z. B. die Hypermethylierung der CPG-Inseln im Genom befördern. Der Grad der Methylierung steigt stress- und alterungsbedingt an und dient als Parameter der Alterungsveränderungen [7].
  • DNA-Strangbrüche führen zu verstärkter Instabilität des Genoms. Sämtliche DNA-Veränderungen führen zur gesteigerten zellulären replikativen Seneszenz.

Anhaltende Stressexposition führt offenkundig zu einer kontinuierlichen Beanspruchung durch stetige Anpassung (Allostase) der Stressantwort an die jeweils neuen Rahmenbedingungen. Dauerhafte verstärkte Stressexposition kann zur Maladaptation (=Non-Habituierung) führen [13]. Es ist ein Begriff der funktionalen Stressmedizin, welcher die mangelhafte Anpassung der Systeme an Stress beschreibt. Die Folgen stellen die biologischen Kosten der chronischen Stressbelastung auf die somatischen Systeme dar und gelten als Prädiktor für stressbedingten Verlust der physischen und emotionalen Lebensqualität, Vitalität, organischer Gesamtfunktion und Mortalität. In klinischen Studien waren v. a. stressassoziierte Parameter wie systolischer und diastolischer Blutdruck, Sekretion und Ausscheidung von Noradrenalin, Adrenalin und Kortisol sowie DHEAS im Serum die besten Indikatoren für die Assoziation von Stress, Alterung und Mortalität [17].

Unter den zahlreichen unterschiedlichen stressbedingten Promotoren für die Alterung spielt die replikative Seneszenz eine bedeutende Rolle, die das Ausfallen der dynamischen Zellteilung durch Verlust der Telomere als Folge der Reduktion der Telomerase beschreibt. Chronischer psychosozialer Stress führte in den meisten Studien in sämtlichen Lebensaltern zu einer deutlichen Verkürzung der Telomere [3]. In einer Metaanalyse wurde der Effekt allerdings nur als mäßiggradig beschrieben [12].

Biologie der stressbedingten Alterungsprozesse

Chronischer Stress wirkt auf unterschiedliche Weise auf die Zellbiologie:

  • Wirkung auf Telomere und Telomerase
  • Anstieg von oxidativem und nitrosativem Stress [18]
  • mitochondriale Störung und Dysfunktion
  • Aktivierung proinflammatorischer Zytokine (Inflammaging)
  • Minderung der endokrinen Funktionen
  • Verlust der Immunkompetenz (Immunseneszenz)
  • Zunahme von alterungsspezifischen Molekülen (Glykosilierung)

Psychosoziale Ursachen der Zellalterung sind

  • psychische Traumen,
  • negative Lebensereignisse und traumatische Erlebnisse und
  • chronischer Stress, Vulnerabilität und neurodegenerative Erkrankungen.

Wiederkehrender, chronischer maladaptierter Stress führt in mehreren Etappen zu einer zunehmenden zellulären Beschädigung sämtlicher Zellsysteme, insb. der stresssensiblen Zellen des Hippocampus und der Kerne des extrapyramidalen motorischen Systems. Stress kann in mehreren Etappen – sog. „hits“ – zunächst die Vulnerabilität steigern und dann zu stressassoziierten, psychischen und schließlich zu neurodegenerativen Erkrankungen führen. Dabei spielen v. a. Resilienz, Umwelt und die in mehreren Etappen wirksamen Stresswirkungen zur Manifestation der Enderkrankung eine große Bedeutung [2].

Chronischer Stress befördert massiv den Alterungsprozess und damit die Vulnerabilität des Individuums für altersbezogene Erkrankungen. Dies ist an dem gesteigerten Risiko für degenerative Gehirnerkrankungen, Herzinfarkt und Schlaganfall bei Menschen mit mehreren negativen Lebensereignissen ablesbar [8] [17].

Prof. Dr. Alfred Wolf
Facharzt für Gynäkologie und Geburtshilfe, gynäkologische Endokrinologie, Reproduktionsmedizin und Laborfachkunde
Seine wissenschaftlichen Tätigkeitsfelder sind Neurobiologie von Stress und seine Folgen, Diagnostik und Therapie von Erschöpfungskrankheiten sowie biologische Altersmarker und Alterungsprävention.

1 Bereiter-Hahn J, Jendrach M. Mitochondrien-Dynamik bei Stress und Altern. Biospektrum 2009; 15: 392-395

2 Daskalakis NP, Bagot RC, Parker KJ, Vinkers CH, de Kloet ER. The three-hit concept of vulnerability and resilience: toward understanding adaptation to early-life adversity outcome. Psychoneuroendocrinol 2013; 38: 1858-1873

3 Entringer S, Epel ES, Kumsta R, Lin J, Hellhammer DH, Blackburn EH. et al. Stress exposure in intrauterine life is associated with shorter telomere length in young adulthood. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: E513-E518

4 Epel ES, Blackburn EH, Lin J, Dhabhar FS, Adler NE, Morrow JD. et al. Accelerated telomere shortening in response to life stress. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 101: 17312-17315

5 Franceschi C, Bonafe M, Valensin S. et al. Inflammaging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann N Y Acad Sci 2004; 908: 244-254

6 Hayflick L. Biological aging is no longer an unsolved problem. Ann NY Acad Sci 2007; 1100: 1-13

7 Horvath S. DNA methylation age of human tissues and cell types. Genome Biology 2013; 14: R115

8 Juster RP, McEwen BS, Lupien SJ. Allostatic load biomarkers of chronic stress and impoact on health and cognition. Neurosc Biobehav Rev 2010; 35: 2-26

9 Kaushik S, Cuervo AM. Proteasis and aging. Nature Med 2015; 21: 1406-1415

10 Kregel KC, Zhang HJ. An integrated view of oxidative stress in aging: nasic mechanisms, funtional effects, and pathological considerations. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292: R18-R36

11 Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell 2013; 153: 1194-1216

12 Mathur MB, Epel E, Kind S, Desai M, Parks CG, Sandler DP, Khazeni N. Perceived stress and telomere length: A systematic review, meta-analysis, and methodologic consideration for advancing the field. Brain, Behavior, and Immunity 2016; 54: 158-169

13 McEwen BS. Protective and damaging effects of stress mediators. N Engl J Med 1998; 338: 171-179

14 Rattan SIS. Theories of biological aging: Genes, proteins, and free radicals. Free Radical Research 2006; 40: 1230-1238

15 Sapolsky RM. Glucocorticoids, stress and their adverse neurological effects: relevance to aging. Exp Gerontol 1999; 34: 721-732

16 Schosserer M, Grubeck-Löwenstein B, Grillari J. Grundlagen der biologischen Alterung. Z Gerontol Geriat 2015; 48: 285-294

17 Seeman TE, McEwen BS, Rowe JW, Singer BH. Allostatic load as a marker of cumulative biological risk: MacArthur studies of successful aging. PNAS 2001; 98: 4770-4775

18 von Zglinicki T. Oxidative stress shortens telomeres. Trends in Biochem Sci 2002; 27: 339-344