Die Hemmung des Enzyms Transglutaminase 2 (TG2) bildet eine wirksame Option zur Behandlung der Zöliakie. Mainzer Forschende konnten nun die Wirksamkeit eines neuen Medikaments auch auf immunologischer Ebene bestätigen.

Zöliakie-Patient*innen könnte künftig ein Medikament zur Verfügung stehen, das einen erheblichen Zugewinn an Sicherheit und Lebensqualität ermögliche, stellt Prof. Detlef Schuppan in Aussicht.

Medikament schützt die Dünndarmschleimhaut

Die Mainzer Wissenschaftler*innen haben in Zusammenarbeit mit der Zedira GmbH und der Dr. Falk Pharma ein neuartiges Medikament zur Behandlung der Glutenunverträglichkeit entwickelt: den Transglutaminase-Hemmer ZED1227. Der Wirkstoff basiert auf früheren Erkenntnissen der Mainzer Forschungsgruppe um Prof. Detlef Schuppan zu den krankheitsspezifischen Mechanismen bei Zöliakie.

Eine wesentliche Rolle spielte dabei die Entdeckung des körpereigenen Enzyms Transglutaminase 2 (TG2), das im gesamten Darm vorkommt. Die Forschenden fanden heraus, dass ZED1227 in der Lage ist, die überschießende Aktivität des Enzyms TG2 in der Dünndarmschleimhaut zu hemmen und so die entzündliche Immunantwort zu verhindern.

In einer klinischen Phase 2a-Studie mit 160 Patient*innen zeigte ZED1227 eine starke schützende Wirkung auf die Dünndarmschleimhaut. Dadurch konnten die glutenbedingte Entzündung, die Erkrankungssymptome sowie die Lebensqualität der Zöliakie-Betroffenen verbessert werden.

Neue Studie zeigt immunologische Effekte 

In der neuen Studie wollten die Forschenden herausfinden, welche immunologischen Effekte der Wirksamkeit von ZED1227 zugrundeliegen. Gemeinsam mit internationalen Kolleg*innen untersuchten sie den molekularen Wirkmechanismus des TG2-Hemmers ZED1227 auf das Darm-Immunsystem weiter.

In der Studie wurden Gewebeproben aus dem Dünndarm von 58 Zöliakiepatient*innen analysiert. Die Biopsien wurden nach einer langfristigen glutenfreien Diät und erneut nach einem 6-wöchigen Zeitraum entnommen, in dem die Patient*innen täglich 3 Gramm Gluten sowie zusätzlich entweder 100 mg des Wirkstoffs ZED1227 (34 Studienteilnehmende) oder ein Placebo (24 Studienteilnehmende) erhielten.

Um die Genaktivität im Dünndarm zu untersuchen, extrahierten die Wissenschaftler*innen aus den Gewebeproben Ribonukleinsäure (RNA) und analysierten sie mithilfe einer neuartigen Sequenzierungstechnologie. Die RNA spielt eine zentrale Rolle bei der Übertragung genetischer Informationen.

Anhand der Genaktivität im Dünndarm von Zöliakiepatient*innen ergaben die Analysen:

• Die Gabe von ZED1227 normalisiert die glutenbedingte Entzündung, dominiert vom entzündlichen Botenstoff Interferon-gamma, vollständig. Die Schädigung der Dünndarmschleimhaut wird wirksam verhindert.
• Bei den Studienteilnehmenden, die das Medikament erhielten, kehrte auch die Aktivität der für die Aufnahme von Vitaminen und Spurenelementen verantwortlichen Gene auf das Niveau vor dem 6-wöchigen Zeitraum mit Glutenbelastung zurück.
• Die Wirksamkeit von ZED1227 wurde wesentlich von der individuellen HLA-DQ2/8-Gendosis der Patient*innen beeinflusst.

 Schuppan betont: „Mit der aktuellen Untersuchung konnten wir nun auch auf immunologischer Ebene belegen, dass die Hemmung der TG2 eine wirksame Option zur Behandlung der Zöliakie darstellt. Unsere Ergebnisse deuten zudem darauf hin, dass die Betroffenen von einem personalisierten therapeutischen Ansatz auf Grundlage einer Bestimmung ihrer individuellen Zöliakie-assoziierten Erbanlage profitieren könnten.“

Quelle: Universitätsmedizin Mainz