Insgesamt 10,5 % der deutschen Bevölkerung im Alter ab 65 Jahren sind an einer Demenz erkrankt. Frauen sind aufgrund der höheren Lebenserwartung häufiger betroffen als Männer. Zum Zeitpunkt des Todes leiden über 50 % der Menschen ab dem Alter von 85 Jahren unter einer Demenz.

Die aktuelle S3-Leitlinie „Demenzen“ weist anhand der vorliegenden Studien darauf hin, dass bis zum Jahr 2060 das Demenzsyndrom die häufigste bestehende Erkrankung zum Zeitpunkt des Todes sein könnte [1]. Die häufigste Ursache für das Demenzsyndrom ist mit 60–80 % die Alzheimer-Krankheit, gefolgt von der vaskulären Demenz mit etwa 5–10 %. Zu den selteneren Ursachen zählt u.a. die Parkinson-Krankheit. Schätzungen zur Dauer von Demenzerkrankungen vom Typ Alzheimer gehen inklusive der präklinischen und prodromalen Phase von etwa 12–24 Jahren durchschnittlicher Erkrankungsdauer aus, wobei 2–15 Jahre in der präklinischen Phase, 3–7 Jahre in der prodromalen Phase, 2–6 Jahre im milden Stadium und 1–7 Jahre im moderaten bzw. schweren Stadium verbracht werden [1].

Definitionen und Diagnostik bei leichter kognitiver Störung und Demenzsyndrom

Die leichte kognitive Störung (mild cognitive impairment, MCI; ICD-10 (F06.7)) ist ein wichtiges Früh- oder Risikosyndrom von Demenzerkrankungen. Grundsätzlich ist die MCI syndromal über das Vorliegen objektiver kognitiver Beeinträchtigungen definiert, die eine Verschlechterung von einem unbeeinträchtigten Ausgangsstadium darstellen, aber nicht so stark ausgeprägt sind, dass sie die selbstständige Lebensführung beeinträchtigen. Eine Beeinträchtigung bei komplexen Alltagsfunktionen ist mit der Diagnose einer MCI vereinbar. Gerade bei MCI und leichter Demenz sind Fluktuationen der kognitiven Fähigkeit häufig.

Bei einer leichten Demenz an der Grenze zu einer MCI oder bei MCI allein sollte in der hausärztlichen Praxis der Montreal Cognitive Assessment (MoCA) eingesetzt werden, der für frühe Erkrankungsstadien eine höhere Sensitivität aufweist. Die Diagnose einer MCI sollte basierend auf dem klinischen Befund und dem neuropsychologischen Nachweis einer kognitiven Störung bei vollständig oder weitgehend erhaltener Alltagskompetenz und vollständiger Selbstständigkeit gestellt werden [1].

Die Demenz nach ICD-10 (F00–F03) ist ein Syndrom als Folge einer meist chronischen oder fortschreitenden Krankheit des Gehirns mit Störung vieler höherer kortikaler Funktionen, einschließlich Gedächtnis, Denken, Orientierung, Auffassung, Rechnen, Lernfähigkeit, Sprache und Urteilsvermögen. Das Bewusstsein ist nicht getrübt. Die kognitiven Beeinträchtigungen werden gewöhnlich von Veränderungen der emotionalen Kontrolle, des Sozialverhaltens oder der Motivation begleitet, gelegentlich treten diese auch eher auf [1].

Zur Bestätigung der Diagnose Alzheimer-Krankheit müssen die Beta-Amyloid- und die Tau-Pathologie mittels Liquordiagnostik oder PET-Bildgebung nachgewiesen sein. Die Diagnose kann bei typischer Symptomausprägung und eindeutiger Tau- und Beta-Amyloid-Pathologie für das Vorliegen einer Alzheimer-Pathologie schon im Stadium der MCI gestellt werden [1]. Zum Stellenwert einer neuropsychologischen Diagnostik, zu Blut- und Liquor-Untersuchungen und Bildgebungsverfahren bei Verdacht auf eine MCI oder leichte Demenz wird auf die entsprechenden Ausführungen in der S3-Leitlinie verwiesen [1].

Nichtpharmakologische Therapie bei MCI und Demenz

Als nichtpharmakologische Therapie werden in der aktuellen S3-Leitlinie für Personen mit MCI mit und ohne zusätzlichem Biomarker-Nachweis für die Alzheimer-Krankheit kognitives Training oder kognitive Stimulation sowie Krafttraining und/oder aerobes Training zur Verbesserung der kognitiven Leistung vorgeschlagen. Bei Depressionssymptomen bei MCI sollen körperliche Aktivierung und/oder kognitives Training angeboten werden, Tanztherapie sollte vorgeschlagen werden [1].

Menschen mit leichter Demenz sollten körperliches Training (Krafttraining und/oder aerobes Training) zur Verbesserung der kognitiven Leistung erhalten. In allen Stadien der Demenz soll körperliches Training (Krafttraining und/oder aerobes Training) zur Verbesserung der Aktivitäten des täglichen Lebens angeboten werden [1].

Bei Demenz mit agitiertem Verhalten sollen personalisierte Aktivierung, Musiktherapie, tiergestützte Therapie oder Berührungstherapie eingesetzt werden. Für Angstsymptome bei Demenz ist keine nichtpharmakologische Therapie bekannt [1].

Pharmakologische Therapie bei Demenz

Chemisch definierte Substanzen

Bei der leichten bis mittelschweren Alzheimer-Demenz sollen Acetylcholinesterasehemmer (AcH) zur Behandlung von Kognition und der Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten eingesetzt werden. Für diesen Indikationsbereich sind in Deutschland Donepezil, Galantamin und Rivastigmin zugelassen. Es handelt sich um symptomatische Therapien. Die Auswahl sollte entsprechend ihrem Neben- und Wechselwirkungsprofil getroffen werden, da keine Hinweise für klinisch relevante Unterschiede in der Wirksamkeit vorliegen. Es sollte immer die höchste zugelassene Dosis angestrebt und langfristig eingesetzt werden.

Die Nebenwirkungen sind dosisabhängig und im Regelfall transient. Persistierende Nebenwirkungen, z.B. Übelkeit, Diarrhoe, Urininkontinenz, Schlafstörungen oder erhöhte Reizbarkeit, können zum Therapieabbruch führen. Die in der Regel älteren Studien zu den AcH wurden bei Menschen mit klinischer Diagnose einer Alzheimer-Demenz durchgeführt. Diese Studien waren daher nicht Biomarker-basiert und erforderten keinen Nachweis der Alzheimer-Pathologie. Es ist davon auszugehen, dass bei bis ca. 20 % der eingeschlossenen Personen Mischdemenzen und Nicht-Alzheimer-Demenzen vorlagen. Memantin soll zur Behandlung von Kognition und der Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsaktivitäten bei der mittelschweren bis schweren Alzheimer-Demenz eingesetzt werden [1].

Ginkgo biloba

Inhaltsstoffe und präklinische Untersuchungen

Wesentliche Inhaltsstoffe der getrockneten Blätter sind Flavonoide, die gut resorbierbaren Ginkgolide und deren Abbauprodukt Bilobalid sowie Ginkgolsäuren und Ginkgotoxine. Bei dem Spezialextrakt EGb 761, mit dem eine Vielzahl von präklinischen und klinischen Studien durchgeführt wurde, handelt es sich um einen wässrigen Aceton-Extrakt (DEV 35–67 : 1). Er enthält 22–27 % Ginkgo-Flavonglykoside, 5–7 % Terpenlactone (2,8–3,4 % Ginkgolide A, B, C und 2,6–3,2 % Bilobalid) und weniger als 5 ppm Ginkgolsäuren [2].

Er zeigt multimodale Wirkungen auf eine Reihe von pathogenetischen Prozessen: So wird z.B. die Neuroinflammation durch Reduktion der Aktivierung der Entzündung in Mikrogliazellen inhibiert [3]. Der Extrakt wirkt auch protektiv auf die Funktion von Endothelzellen [4], verbessert über die Abnahme der Viskosität des Blutes die Perfusion u. a. des Gehirns [5] und schützt gegen die durch Beta-Amyloid induzierte Neurotoxizität [6].

Therapieempfehlungen und klinische Studien beim Demenzsyndrom

Die S3-Leitlinie empfiehlt, dass der Extrakt EGb 761 in einer Dosis von 240 mg/Tag zur Behandlung der Kognition und der Fähigkeit zur Verrichtung von Alltagsfunktionen bei leichter bis mittelgradiger Alzheimer-Demenz oder vaskulärer Demenz mit nicht psychotischen Verhaltenssymptomen eingesetzt werden sollte. Seine Wirksamkeit wurde in randomisierten placebokontrollierten Studien geprüft [1]. In diese Studien wurden in der Regel Menschen mit Alzheimer-Demenz, gemischter Demenz und vaskulärer Demenz mit leichtem bis mittlerem Schweregrad eingeschlossen; in einigen Studien wurden nur Menschen mit zusätzlichen nichtpsychotischen Verhaltenssymptomen (u.a. Apathie, Depression, Angst) behandelt.

In einer Metaanalyse über 9 Studien mit insgesamt 2561 Personen zeigte sich im Vergleich zu Placebo ein signifikanter Effekt auf die Kognition (Veränderung des Ausgangswerts – mittlere Differenz am Ende der Behandlung (Std. MW-Diff): –2,86, 95%-Konfidenzintervall (KI) −3,18; −2,54) und auf die Alltagsfunktionen (Std. MW-Diff: –0,36, 95%-KI −0,44; −0,28). Die Effekte waren in der Subgruppe der Menschen mit Alzheimer-Demenz ähnlich ausgeprägt wie in den Subgruppen mit gemischter und vaskulärer Demenz. In der Gruppe der Menschen mit nichtpsychotischen neuropsychiatrischen Symptomen waren die Effekte größer als in der Gesamtgruppe. Es zeigte sich im Vergleich zu Placebo keine erhöhte Nebenwirkungsrate [7]. Die Studien, die mit dem Extrakt EGb 761 durchgeführt wurden, haben zumeist breitere Einschlusskriterien als die Studien zu AcH und Memantin und verwenden auch andere Instrumente zur Erfassung der Endpunkte, sodass ein direkter Vergleich der Datenlagen zwischen beiden Substanzgruppen nur eingeschränkt möglich ist [1].

In eine Metaanalyse, die nicht in der S3-Leitlinie aufgeführt wird, wurden 4 randomisierte placebokontrollierte Studien mit einer mindestens über 20 Wochen dauernden Therapie mit 240 mg EGb 761 pro Tag eingeschlossen. Die 1628 Patientinnen und Patienten (EGb 761: n = 814; Placebo: n = 814) hatten neuropsychiatrische Symptome bei Alzheimer-Demenz, vaskulärer Demenz oder gemischter Demenz. Beim Neuropsychiatric Inventory (NPI) mussten mindestens 6 Symptome vorhanden sein. Im Vergleich zu Placebo ergab sich eine signifikante Überlegenheit von EGb 761 beim NPI und bei 10 der Einzelsymptom-Scores sowie eine Verbesserung von bereits bestehenden Symptomen; das Risiko für die Entwicklung neuer Symptome und der Betreuerstress nahmen ab [8]. Eine Therapie mit EGb 761 bietet somit den Vorteil, dass eine zusätzliche medikamentöse Therapie neuropsychiatrischer Symptome nicht erforderlich ist, was bei dieser ohnehin in der Regel durch Polypharmazie belasteten Patientengruppe als günstig einzustufen ist.

Kombination von Ginkgo biloba und Donepezil

Eine aktuelle Metaanalyse mit insgesamt 18 randomisierten, kontrollierten Studien bei Patientinnen und Patienten mit Morbus Alzheimer, von denen 842 Ginkgo-biloba-Präparate in Kombination mit Donepezil und 800 ausschließlich Donepezil (Kontrollgruppe) erhielten, ergab, dass die Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie zu statistisch signifikanten Verbesserungen bei mehreren Endpunkten führte. Die Wirksamkeit war nach 3–9 Monaten Intervention signifikant besser als unter Donepezil allein (Kontrollgruppe; RR = 1,23; 95%-KI 1,13–1,34; p < 0,00001), auch beim Mini-Mental-Status-Test, beim Activities of Daily Living Score (ADL-Score) und beim MoCA fielen die Testergebnisse bei den Patientinnen und Patienten in der Kombinationsgruppe jeweils signifikant günstiger aus als in der Kontrollgruppe.

Signifikante Unterschiede in der Häufigkeit von unerwünschten Ereignissen zwischen den Gruppen ergaben sich nicht. Die Qualität der eingeschlossenen Studien war aber größtenteils gering. Hier sollten weitere hochwertige Studien durchgeführt werden, um diese Ergebnisse zu bestätigen, insbesondere im Hinblick auf die Effekte einer Langzeitbehandlung [9].

Kontraindikationen und Nebenwirkungen

Kontraindikationen sind eine Allergie gegenüber Ginkgo biloba oder einem der Bestandteile, das Vorliegen einer Schwangerschaft und ein Alter unter 18 Jahren. Eine Metaanalyse von 18 randomisierten placebokontrollierten Studien mit standardisierten Ginkgo-biloba-Blattextrakten ergab bei den Parametern der Hämostase keine Hinweise für ein erhöhtes Blutungsrisiko [10]. In einer Metaanalyse mit 7 randomisierten placebokontrollierten Studien unterschieden sich mit der Behandlung assoziierte Risiken (relatives Risiko von Nebenwirkungen, Rate der vorzeitigen Therapieabbrüche) in der mit EGb 761 behandelten Gruppe nur unwesentlich von der Placebogruppe [11]. Die Behandlungsdauer sollte mindestens 8 Wochen betragen, danach sollte der Behandlungserfolg überprüft werden. Der Extrakt Ginkgo biloba EGb 761 gehört bei der Indikation Demenz von leichtem bis mittlerem Schweregrad zum Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenversicherung.

Pharmakologische Therapie bei MCI

Chemische definierte Substanzen

In einer Metaanalyse von 9 placebokontrollierten Studien mit insgesamt 5149 Menschen mit MCI zeigt sich keine Überlegenheit von AcH im Vergleich zu Placebo in Bezug auf die Kognition [1]. Studien zu AcH bei Menschen mit MCI und Biomarkernachweis für die Alzheimer-Krankheit liegen nicht vor. Es besteht somit kein Nutzen durch die Gabe eines AcH in Bezug auf die Kognition, wohl aber ein Nebenwirkungsrisiko. AcH sind zudem zur Behandlung der MCI nicht zugelassen. Bei MCI soll daher keine Behandlung mit AcH zur Verbesserung der Kognition erfolgen [1].

Ginkgo biloba

Zur Therapie mit Ginkgo-biloba-Extrakt bei MCI äußert sich die S3-Leitlinie nicht. Hier sind jedoch etliche klinische Studien verfügbar. In ein aktuelles systematisches Review wurden 9 randomisierte placebokontrollierte, doppelblinde Studien mit EGb 761 bei 946 Personen eingeschlossen, die die diagnostischen Kriterien für eine MCI erfüllten. In den Studien wurden standardisierte neuropsychologische Tests und etablierte Messskalen für neuropsychiatrische Symptome verwendet. Die Tagesdosierungen betrugen 120–240 mg (3 Studien), die Behandlungsdauer lag zwischen 8 und 52 Wochen.

Die Therapie mit EGb 761 zeigte günstigere Ergebnisse als für Placebo bei neuropsychologischen Tests (8 von 9 Studien) und systematisch erfassten neuropsychiatrischen Symptomen (3 von 3 Studien). Signifikante Verbesserungen ergaben sich bei der Kognition (9 Studien) und bei den neuropsychiatrischen Symptomen Depression (2 von 3 Studien) und Angst (1 von 1 Studie). Bei der Häufigkeit von unerwünschten Nebenwirkungen zeigten sich keine Unterschiede zu Placebo. Die Aussagen in diesem Review sind allerdings als vorläufig zu betrachten, weil die diagnostischen DSM-5-Kriterien für die MCI retrospektiv angewendet wurden und die Studien in Bezug auf Design und Prüfparameter heterogen waren [12].

Ginkgo-biloba-Extrakte einschließlich EGb 761 sind zur Behandlung der MCI nicht zugelassen, es handelt sich somit um einen Off-Label-Use. Die Kosten werden dementsprechend nicht durch die gesetzliche Krankenversicherung erstattet.

Fazit

Die Wirksamkeit und gute Verträglichkeit einer Therapie mit Ginkgo-biloba-Extrakt bei Patientinnen und Patienten mit MCI bzw. leichtem bis mittelschwerem Demenz-Syndrom sind insbesondere für den Spezialextrakt EGb 761 mit vielen klinischen Studien belegt. Gerade bei der MCI sollte das Potenzial von Gingko biloba auch in Kombination mit nichtpharmakologischen Maßnahmen weiter erforscht werden und mehr Beachtung finden. Die Kombination mit einem AcH könnte wegen der unterschiedlichen Wirkmechanismen zukünftig eine weitere Therapieoption des Demenzsyndroms darstellen.